| salt:hasText
| - Všeobecně
Farmakokinetika levosimendanu je lineární při dávkovacím schématu 0,05-0,2 μg/kg/min.
Distribuce
Distribuční objem levosimendanu (Vss) je přibližně 0,2 l/kg. Levosimendan se z 97-98% váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Síla vazby na proteiny činí u metabolitu OR‑1855 v průměru 39% a u OR‑1896 průměrně 42%.
Metabolismus
Levosimendan se zcela metabolizuje a do moči a stolice se vylučuje pouze zanedbatelné množství nezměněné mateřské látky. Levosimendan se primárně metabolizuje konjugací na cyklický nebo N‑acetylovaný cysteinylglycin a konjugáty cysteinu. Přibližně 5% dávky se metabolizuje ve střevě redukcí na aminofenylpyridazon (OR-1855), který je po reabsorbci metabolizován N‑acetyltransferázou na aktivní metabolit (OR-1896). Stupeň acetylace je geneticky podmíněn. U rychlých acetylátorů je koncentrace metabolitu OR-1896 mírně vyšší než u pomalých acetylátorů. Tento jev však nemá žádný dopad na klinický hemodynamický účinek při podání doporučovaných dávek.
Jedinými, v systémové cirkulaci významněji detekovatelnými metabolity, které vznikají po užití levosimendanu, jsou OR-1855 a OR-1896. In vivo dosahují tyto metabolity rovnováhy v důsledku acetylačních a deacetylačních metabolických pochodů, jež jsou řízeny polymorfním enzymem, N-acetyl transferázou-2. U pomalých acetylátorů převažuje metabolit OR-1855, kdežto u rychlých acetylátorů převažuje metabolit OR-1896. Souhrn expozic těchto dvou metabolitů je u pomalých a rychlých acetylátorů podobný, mezi těmito dvěma skupinami rovněž neexistuje žádný významný rozdíl v hemodynamickými účincích. Prodloužené hemodynamické účinky (trvající až 7-9 dní po ukončení 24 hodinové infuze přípravku Simdax) jsou přisuzovány těmto metabolitům.
Studie in vitro prokázaly, že levosimendan ani metabolity OR-1855 a OR-1896 neinhibují CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4 v koncentracích, kterých je dosaženo při podávání doporučovaných dávek. Kromě toho, levosimendan neinhibuje CYP1A1 a OR-1855 ani OR-1896 neinhibují CYP2C9. Výsledky studií lékových interakcí u lidí s warfarinem, felodipinem a itrakonazolem potvrdily, že levosimendan neinhibuje CYP3A4 či CYP2C9 a že metabolismus levosimendanu není ovlivněn inhibitory CYP3A.
Eliminace a exkrece
Clearance levosimendanu je asi 3,0 ml/min/kg a biologický poločas asi 1 hodina. Do moče se vylučuje 54% a do stolice 44% dávky. Více než 95% dávky se vyloučí během jednoho týdne. Zanedbatelné množství (<0,05% dávky) se vyloučí jako nezměněný levosimendan do moče. Cirkulující metabolity OR-1855 a OR-1896 se tvoří a vylučují pomalu. Jejich vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo asi za 2 dny po ukončení infuze s levosimendanem. Biologické poločasy metabolitů činí asi 75-80 hod. Aktivní metabolity levosimendanu, OR-1855 a OR-1896 procházejí konjugací nebo renální filtrací a jsou vylučovány převážně v moči.
Zvláštní skupiny pacientů
Děti:
Levosimendan by neměl být kvůli velmi omezeným zkušenostem podáván dětem a dospívajícím do 18 let (viz bod 4.4).
Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika levosimendanu po jedné dávce je u dětí (věk 3 měsíce až 6 let) obdobná jako u dospělých. Farmakokinetika aktivních metabolitů nebyla u dětí studována.
Poškození funkce ledvin :
Farmakokinetika levosimendanu byla studována u subjektů s různým stupněm renálního poškození, jež netrpí srdečním selháním. Expozice levosimendanu byla podobná u subjektů s mírným až středně těžkým renálním poškozením i u subjektů na hemodialýze, zatímco u subjektů s těžkým renálním poškozením může být expozice levosimendanu lehce nižší.
Ve srovnání se zdravými subjekty se u subjektů s těžkým renálním poškozením a u pacientů na hemodialýze se nevázáná frakce levosimendanu jevila jako lehce zvýšená a AUC metabolitů (OR-1855 a OR-1896) byly vyšší, dosahovaly až 170%. Předpokládá se, že vliv mírného a středně těžkého renálního poškození na farmakokinetiku OR-1855 a OR-1896 je nižší, než jak je tomu u těžkého renálního poškození.
Levosimendan není možné odstranit dialýzou. Ačkoliv jsou OR-1855 a OR-1896 dialyzovatelné, jejich dialyzační clearance jsou nízké (přibližně 8-23 ml/min) a samotný efekt 4-hodinové dialyzační procedury na celkovou expozici těchto metabolitů je malý.
Poškození funkce jater :
Mezi zdravými subjekty a subjekty s mírným nebo středně těžkým stupněm cirhózy jater nebyly nalezeny žádné rozdíly ve farmakokinetice levosimendanu nebo v jeho vazbě na proteiny. Farmakokinetika levosimendanu, OR-1855 nebo OR-1896 jsou u zdravých subjektů a subjektů se středně těžkým postižením jater (Child-Pugh třída B) podobné, s výjimkou eliminačních poločasů OR-1855 a OR-1896, jež jsou lehce prodloužené u subjektů se středně těžkým poškozením jater.
Populační farmakokinetické analýzy:
Populační analýza neprokázala žádný vliv věku, etnického původu nebo pohlaví na farmakokinetiku levosimendanu. Stejná analýza však odhalila, že distribuční objem a celková clearance závisí na tělesné hmotnosti.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)