| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiotonika (kalciové senzitizéry), ATC kód: C01CX08
Farmakodynamické účinky
Levosimendan zvyšuje citlivost kontraktilních bílkovin na kalcium tím, že se váže na srdeční troponin C kalcium-dependentním způsobem. Levosimendan zvyšuje kontrakční sílu, avšak nezhoršuje relaxaci komor. Kromě toho levosimendan otvírá ATP-senzitivní draslíkové kanály v hladké svalovině cév a tím navozuje vasodilataci systémových odporových cév a koronárních artérií a také systémových kapacitních žil. Levosimendan je in vitro selektivní inhibitor fosfodiesterázy III. Význam tohoto jevu v terapeutických koncentracích je nejasný. U pacientů se srdečním selháním vedou pozitivně inotropní a vasodilatační účinky levosimendanu ke zvýšení kontrakční síly a ke snížení „preloadu i afterloadu“, aniž by ovlivnily opačným způsobem diastolickou funkci. Levosimendan aktivuje ochromený myokard u pacientů po PTCA nebo trombolýze.
Studie zaměřené na hemodynamiku, prováděné u zdravých dobrovolníků a u pacientů se stabilním i nestabilním srdečním selháváním, prokázaly na dávce závislý efekt intravenózně podaného levosimendanu v úvodní dávce (3 (g/kg až 24 (g/kg) a v kontinuální infuzi (0,05 až 0,2 (g/kg/min). Ve srovnání s placebem levosimendan zvyšuje srdeční výdej, tepový objem, ejekční frakci a tepovou frekvenci a snižuje systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak, plicní kapilární tlak v zaklínění, tlak v pravé síni a periferní cévní rezistenci.
Infuze přípravku Simdax zvyšuje u pacientů po chirurgickém výkonu na koronárních tepnách průtok krve v koronárním řečišti a zlepšuje perfuzi myokardu u pacientů se srdečním selháním. Tyto příznivé účinky jsou dosaženy bez signifikantního vzestupu spotřeby kyslíku v myokardu. Léčba infuzí přípravku Simdax u pacientů s městnavým srdečním selháním signifikantně snižuje cirkulující hladiny endotelinu-1. Při podávání v doporučovaných rychlostech infuze nezvyšuje plazmatické hladiny katecholaminů.
Klinické studie
Simdax byl hodnocen v klinických studiích, zahrnujících přes 2800 pacientů se srdečním selháním. Bezpečnost a účinnost přípravku Simdax v léčbě akutní dekompenzace chronického srdečního selhání byly zhodnoceny v následujících randomizovaných, dvojitě zaslepených mezinárodních klinických studiích:
Studie REVIVE
REVIVE I
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studii se 100 pacienty s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání, kteří dostali 24-hodinovou infuzi přípravku Simdax, byla, v porovnání s pacienty, léčenými standardními postupy a placebem, zaznamenána pozitivní odpověď na léčbu, která byla definována kombinovaným cílem.
REVIVE II
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná stěžejní studie se 600 pacienty, kteří dostali 10 minutovou úvodní dávku 6-12 (g/kg, po které následovala postupná protokolem přesně specifikovaná titrace levosimendanu v dávkách 0,05-0,2 (g/kg/min až do doby 24 hodin, prokázala zlepšení celkového klinického stavu pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání, u kterých přetrvávala dušnost i přes infuzní diuretickou terapii.
Klinická studie REVIVE byla navržena tak, aby srovnávala efektivitu užití levosimendanu ve spojení s léčebnými standardy proti placebu ve spojení s léčebnými standardy.
Vstupní kritéria zahrnovala pacienty hospitalizované s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání, ejekční frakcí levé komory nižší nebo rovnou 35% v období předchozích 12 měsíců a klidovou dušností. Veškerá původní léčba byla povolena, s výjimkou intravenózního milrinonu. Kritéria pro vyloučení ze studie zahrnovala těžkou obstrukci výtokového traktu komor, kardiogenní šok, systolický krevní tlak ( 90 mmHg nebo tepovou frekvenci ( 120 tepů/minutu (přetrvávající alespoň pět minut) či nutnost mechanické ventilace.
Výsledky zhodnocení primárního cíle prokázaly, že u větší části pacientů došlo ke zlepšení a u menší části pacientů ke zhoršení (hodnota p = 0,015), měřeno kombinovaným cílem, kterým bylo přetrvávající zlepšení klinického stavu pacientů za tři časová období: 6 hodin, 24 hodin a 5 dní. Natriuretický peptid typu B v období 24 hodin a dále v průběhu 5 dnů (hodnota p = 0,001) významně poklesl v porovnání s placebem spolu s léčebnými standardy.
Ve skupině léčené přípravkem Simdax byla lehce vyšší, ačkoliv statisticky nevýznamná, úmrtnost ve srovnání s kontrolní skupinou v období 90 dnů (15% versus 12%). V následných (post hoc) analýzách byly jakožto faktory zvyšující riziko úmrtí identifikovány systolický krevní tlak ( 100 mmHg nebo diastolický krevní tlak ( 60 mmHg.
SURVIVE
Dvojitě zaslepená, multicentrická, double-dummy paralelní studie srovnávala mortalitu mezi levosimendanem a dobutaminem u 1327 pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání v období 180 dnů, kteří vyžadovali doplňkovou léčbu při nedostatečné odpovědi na intravenózně podaná diuretika nebo vasodilatátory. Populace pacientů byla přibližně stejná jako populace ve studii REVIVE II, nicméně zde byli zahrnuti pacienti bez předchozí anamnézy srdečního selhání (např. akutní infarkt myokardu) i pacienti, vyžadující mechanickou ventilaci. Přibližně 90% pacientů bylo do studie zařazeno v důsledku klidové dušnosti.
Výsledky studie SURVIVE neprokázaly statisticky signifikantní rozdíl mezi levosimendanem a dobutaminem v celkové úmrtnosti z jakýchkoliv příčin v období 180 dnů (Hazard Ratio = 0,91 (95% interval spolehlivosti [0,74 - 1,13], hodnota p = 0,401)(, pátého dne se však vyskytla početní výhoda v celkové úmrtnosti ve prospěch levosimendanu (4% u levosimendanu proti 6% u dobutaminu). Tato výhoda přetrvávala po dobu 31 dnů (12% u levosimendanu proti 14% u dobutaminu) a nejvíce byla vyjádřena u těch pacientů, kteří užívali beta blokátory. U obou léčených skupin byla úmrtnost u pacientů s nízkým výchozím krevním tlakem větší, než u pacientů s vyšším výchozím krevním tlakem.
LIDO
Bylo prokázáno, že podání levosimendanu vede v závislosti na dávce ke vzestupu srdečního výdeje a tepového objemu a k poklesu plicního kapilárního tlaku v zaklínění, průměrného arteriálního tlaku a celkové periferní rezistence.
Ve dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii dostávalo 203 pacientů se srdečním selháním se závažně nízkým srdečním výdejem (ejekční frakce < 0,35, srdeční index <2,5 l/min/m2, plicní kapilární tlak v zaklínění [PCWP] > 15 mmHg) a potřebou inotropní podpory levosimendan (úvodní dávka 24 μg/kg po dobu 10 minut s následnou kontinuální infuzí 0,1-0,2 μg/kg/min.) nebo dobutamin (5-10 μg/kg/min) po dobu 24 hodin. Etiologie srdečního selhání byla ischemická choroba u 47 % pacientů; u 45 % pacientů byla zjištěna dilatační idiopatická kardiomyopatie. 76% pacientů mělo klidovou dušnost. Hlavním kritériem pro vyloučení ze studie byl systolický tlak nižší než 90 mmHg a tepová frekvence nad 120/min. Primárním cílem bylo zvýšení srdečního výdeje minimálně o 30% a současný pokles PCWP > 25% za 24 hodin. Těchto hodnot bylo dosaženo u 28 % pacientů, léčených levosimendanem ve srovnání s 15 % pacientů, léčených dobutaminem (p=0,025). Ke zlepšení dušnosti došlo u 68 % pacientů, léčených levosimendanem ve srovnání s 59 % pacientů, léčených dobutaminem. Hodnocení subjektivního pocitu únavy se zlepšilo u 63 % pacientů, léčených levosimendanem proti 47 % pacientů, léčených dobutaminem. Celková mortalita do 31. dne byla 7,8 % po léčbě levosimendanem a 17 % pacientů po léčbě dobutaminem.
RUSSLAN
V další dvojitě slepé multicentrické klinické studii primárně zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti léčby, bylo 504 pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním po akutním infarktu myokardu, kteří vyžadovali inotropní podporu, léčeno levosimendanem nebo placebem po dobu 6 hodin. Mezi terapeutickými skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly ve výskytu hypotenze a ischemie.
Při retrospektivní analýze studií LIDO a RUSSLAN nebyly pozorovány žádné negativní výsledky z hlediska přežívání po dobu až 6 měsíců.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)