| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Taxany.
ATC kód: L01CD01
Paklitaxel je antimikrotubulové agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci. Díky této stabilizaci se potlačuje normální dynamická reorganizace mikrotubulové sítě, což je nezbytné pro vitální interfázové a mitotické buněčné funkce. Kromě toho paklitaxel indukuje abnormální soustavy či svazky mikrotubulů během celého buněčného cyklu a násobné větve mikrotubulů během mitózy.
Bezpečnost a účinnost paklitaxelu byly hodnoceny ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (srovnání s léčbou cyklofosfamidem 750 mg/m2 + cisplatinou 75 mg/m2) při primární léčbě karcinomu vaječníků. V meziskupinové studii (BMS CA 139-209) bylo více než 650 pacientkám s primárním karcinomem vaječníků ve stadiu IIb-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m2 během 3-hodinového intervalu) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m2), nebo dostali kontrolní léčivo. V jiné velké studii (GOG 111/BMS CA139-022) bylo podáno maximálně 6 léčebných cyklů paklitaxelu (135 mg/m2 během 24-hodinové infuze) v kombinaci s cisplatinou (75 mg/ m2), nebo kontrolní léčba; studie se zúčastnilo více než 400 pacientů s primárním karcinomem vaječníků ve stadiu III nebo IV a reziduálním nádorem > 1 cm po provedení laparotomie, nebo se vzdálenými metastázami. Výsledky dvojího různého dávkování nebyly sice srovnávány přímo, ale v obou studiích měli pacientky na paklitaxelu a cisplatině významně vyšší stupeň odezvy, pozdější začátek dalšího vývoje nemoci a delší dobu přežití než pacientky na standardní léčbě. Pacientky s karcinomem vaječníků, jimž byla podána 3-hodinová infuze paklitaxelu/cisplatiny, měly neurotoxicitu a artralgii/myalgii častěji, ale myelosupresi méně často než pacientky léčené cyklofosfamidem/cisplatinou. Úroveň závažné toxicity byla mezi oběma skupinami srovnatelná.
V adjuvantní léčbě karcinomu prsu bylo buď adjuvantní terapií paklitaxelem léčeno 3121 pacientů s karcinomem prsu zasahujícím i lymfatické uzliny, nebo nebylo léčeno chemoterapií, a dále následovaly čtyři léčebné cykly s doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Průměrná doba dalšího sledování byla 69 měsíců. Celkově měli pacienti léčení paklitaxelem v porovnání s pacienty léčenými pouze AC signifikantně sníženo riziko opětovného výskytu onemocnění o 18% (p=0,0014) a signifikantně o 19% bylo také sníženo riziko úmrtí (p=0,0044). Retrospektivní analýzy ukazují přínos léčby ve všech podskupinách pacientů. U pacientů s hormonálně negativními nádory nebo s nádory neznámé etiologie bylo riziko opětovného výskytu onemocnění sníženo o 28% (95%CI: 0,59-0,86). V podskupině pacientů s hormonálně pozitivními nádory bylo riziko opětovného výskytu onemocnění sníženo o 9% (95% CI: 0,78 - 1,07). Studie se však nezabývala sledováním intenzivní AC terapie po 4 cyklech léčby. Proto, vzhledem k plánu této studie, nemůžeme vyloučit, že pozorovaný účinek může být částečně způsoben rozdílnou délkou chemoterapie mezi dvěma rameny studie (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Adjuvantní terapie paklitaxelem by proto měla být považována za alternativu k intenzivní terapii AC.
V druhé velké klinické studii s obdobným plánem, sledující adjuvantní léčbu karcinomu prsu zasahujícího i lymfatické uzliny bylo randomizováno 3060 pacientů, kteří buď byli nebo nebyli léčeni ve 4 cyklech vyšší dávkou 225 mg/m2 paklitaxelu a následně pak 4 cykly AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Po sledování průměrně po dobu 64 měsíců se u pacientů léčených paklitaxelem signifikantně projevilo snížení rizika opětovného výskytu onemocnění o 17% v porovnání se skupinou léčenou pouze AC (p=0,0006); léčba paklitaxelem byla také spojena se snížením rizika úmrtí o 7% (95% CI: 0,78 - 1,12). Všechny analýzy podskupin ukázaly přínos ve skupině léčené paklitaxelem. V této studii vykázali pacienti s hormonálně pozitivními nádory snížení opětovného výskytu onemocnění o 23% (95% CI: 0,6 - 0,92); ve skupině pacientů s hormonálně negativními nádory bylo snížení opětovného výskytu onemocnění o 10% (95% CI: 0,7 - 1,11).
Při primární léčbě metastatického karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu zhodnocena ve dvou pilotních randomizovaných kontrolovaných otevřených studiích ve fázi III.
První studie (BMS CA 139-278) srovnávala kombinovanou léčbu bolusem doxorubicinu (50 mg/m2) s následným podáním paklitaxelu (tříhodinová infuze 220 mg/m2) (AT) po 24 hodinách se standardní léčbou FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), přičemž v obou případech byla léčba aplikována v osmi 3-týdenních cyklech. Do této studie bylo zahrnuto 267 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří buď nebyli předléčeni chemoterapií nebo dostávali jen chemoterapii bez antracyklinů v adjuvantní léčbě. Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v čase do progrese u pacientů léčených AT v porovnání s pacienty léčenými FAC (8,2 proti 6,2 měsíců; p=0,029). Střední doba přežití taktéž favorizovala skupinu léčenou kombinací paklitaxel/doxorubicin proti FAC (23,0 proti 18,3 měsíců; p=0,004). 44% pacientů ze skupiny AC a 48% pacientů ze skupiny FAC bylo následně léčeno chemoterapií, která zahrnovala taxany v 7%, resp. 50% případů. Celková odezva na léčbu byla také lepší v AT skupině v porovnání s FAC (68% proti 55%). Úplná odezva na léčbu byla pozorována u 19% pacientů ze skupiny léčené kombinací paklitaxel/doxorubicin v porovnání s 8% u pacientů ze skupiny FAC. Všechny výsledky účinnosti léčby byly následně potvrzeny zaslepenou nezávislou kontrolou.
V druhé pivotní studii byla účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a trastuzumabu zhodnocená plánovanou analýzou podskupin (pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří v předchozí léčbě užívali jako adjuvans antracykliny) v rámci studie HO648g. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří nedostali předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté týdně 2 mg/kg) a paklitaxelu (175 mg/ m2) v 3-hodinové infuzi podané každé tři týdny se srovnávala s paklitaxelem podávaným v monoterapii (175 mg/m2) 3-hodinovou infuzí každé tři týdny 188 pacientům s metastazujícím karcinomem prsu, kteří vylučovali nadmíru HER2 (2+ nebo 3+, měřeno imunohistochemicky) a kteří byli předléčeni antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny v nejméně šesti léčebných cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jednou týdně až do progrese nemoci. Studie prokázala významné výhody kombinace paklitaxelu/trastuzumabu, pokud jde o interval do progrese (6,9 oproti 3,0 měsícům), stupeň odezvy (41% oproti 17%) a trvání odezvy (10,5 oproti 4,5 měsícům) ve srovnání se samotným paklitaxelem. Nejvýznamnější toxicitou při kombinaci paklitaxelu/trastuzumabu byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).
Při léčbě pokročilého NSCLC byla kombinace 175 mg/m2 paklitaxelu a 80 mg/m2 cisplatiny zkoumána ve dvou studiích fáze III (367 pacientů léčených paklitaxelem). Obě studie byly randomizované. V jedné ze studií dostávala kontrolní skupina cisplatinu (100 mg/m2) a v druhé 100 mg/m2 teniposidu s následným podáním 80 mg/m2 cisplatiny (367 pacientů v kontrolní skupině). Obě studie měly podobné výsledky. Mezi léčbou paklitaxelem a kontrolní léčbou nebyly žádné významné rozdíly v mortalitě, primárních výsledcích (střední doba přežití ve skupinách na paklitaxelu byla 8,1 a 9,5 měsíce, zatímco v kontrolních skupinách byla 8,6 a 9,9 měsíce). Mezi oběma léčbami nebyly zjištěny ani významné rozdíly ve střední době do progrese nemoci. Významné výhody byly zjištěny v klinické odezvě. Studie kvality života naznačují, že ztráta chuti k jídlu, způsobená kombinovanou léčbou s použitím paklitaxelu, byla menší, ale naznačují také zvýšený výskyt periferní neuropatie (p<0,008) u kombinované léčby.
Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu vyšetřována v nesrovnávací studii pacientů s pokročilým KS léčených předtím systémovou chemoterapií. Primárním výstupem studie byla nejlepší odezva nádoru. Z celkového počtu 107 pacientů se jich 63 považovalo za rezistentní proti liposomálním antracyklinům. Tato podskupina se v účinnosti považovala za základní skupinu pacientů. Celková míra úspěchu (úplná/částečná odezva) u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byla po 15 cyklech 57% (CI 44 - 70%). U více než 50% pacientů byla tato odezva zřejmá po prvních 3 cyklech. Stupeň odezvy u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byl srovnatelný s pacienty, kteří nikdy neužívali inhibitor proteázy (55,6%) a pacienty, kteří dostali jeden nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9%). Střední doba do progrese byla u základní skupiny pacientů rovná 468 dnům (95% CI 257 – nejzazší doba bez progrese). Střední dobu přežití nebylo možné vypočítat, ale u základní skupiny pacientů byla spodní hranice 95% intervalu pro přežití 617 dnů.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)