| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, Diazepiny, oxazepiny a thiazepiny,
ATC kód: N05AH04
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v lidské plasmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Na podkladě interakce s těmito receptory v mozku jsou vysvětlovány klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapinu. Slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2. Norkvetiapin má též vysokou afinitu k adrenalinovému přenašeči (“norepinephrine transporter” - NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním α1- receptorům a nízkou afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Kvetiapin nemá afinitu k cholinergním muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů. V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických (A10), ale nikoli nigrostriatálních (A9) dopaminových neuronů. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím. Není známo, v jakém rozsahu se aktivní metabolit kvetiapinu podílí na farmakologické aktivitě kvetiapinu u lidí.
Klinická účinnost
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích (v jedné z nich byl podáván kvetiapin v dávce 75 až 750 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik ve skupině léčené kvetiapinem a ve skupině na placebu. Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích byl kvetiapin podáván k léčbě bipolární mánie v dávkách až 800 mg/den. Ve dvou z těchto studií byl kvetiapin podáván v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo heminatrium-valproátem. Nebyly zjištěny rozdíly v incidenci EPS či nutnosti současně podávat anticholinergika mezi skupinou na kvetiapinu ana placebu.
V klinických studiích bylo prokázáno, že kvetiapin je účinný jak v léčbě pozitivních, tak i negativních symptomů schizofrenie. Kvetiapin prokázal stejnou krátkodobou účinnost v jedné studii v porovnání s chlorpromazinem a ve dvou studiích v porovnání s haloperidolem.
Klinické studie prokázaly účinnost monoterapie i doplňkové terapie kvetiapinem při snižování manických příznaků u pacientů s bipolární mánií. Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi 85 % reagujících pacientů byla dávka v rozmezí 400-800 mg/den.
Ve 4 klinických studiích u pacientů s depresivními epizodami u bipolární poruchy I anebo II s nebo bez rychlých cyklických změn mělo v 8. týdnu 51 % pacientů léčených kvetiapinem alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti 37 % pacientům léčených placebem. Antidepresivní účinek byl signifikantní 8. den (1. týden). Ve skupině s kvetiapinem bylo ve srovnání s placebem méně epizod mánie, které se objevily v průběhu léčby. Při pokračující léčbě byl antidepresivní účinek kvetiapinu udržován (průměrné trvání léčby bylo 30 týdnů). Kvetiapin snížil riziko rekurence manické a depresivní nálady o 49%. Kvetiapin prokázal superioritu nad placebem v léčbě úzkostných symptomů spojených s bipolární depresí při hodnocení změn v 8. týdnu ve srovnání se vstupní hodnotou v celkovém skóre HAM-A.
Jedna dlouhodobá studie (až 2 roky léčby, průměrná expozice kvetiapinu 191 dnů) hodnotila prevenci rekurence (recidiv) u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami. Prokázala, že kvetiapin je účinnější oproti placebu v prodloužení doby do objevení se jakékoli epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem, bylo prokázáno při srovnání pokračování léčby kvetiapinem nebo převedení na lithium, že převod na lithium nevede k prodloužení doby do rekurence příhody.
Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami byla kombinace s kvetiapinem účinnější než monoterapie stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoli epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Riziko rekurence epizod bylo sníženo o 70%. Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
Ve všech krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l 1 u 1,9 % pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 1,3 % pacientů léčených placebem. Hodnota > 0,5 a < 1,0 x 109/l se vyskytla stejně často u pacientů léčených kvetiapinem i placebem (0,2%). Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109 u 2,9% pacientů léčených kvetiapinem a > 0,5 x 109/l u 0,21 % pacientů léčených kvetiapinem.
Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) ve srovnání s risperidonem (2až 8 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procento pacientů se zvýšením stupně zákalu oční čočky při minimální expozici 21 měsíců vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %).
Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo jako další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byli vyřazeni pacienti, kteří nedostatečně odpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani s vysokou dávkou (800 mg/den) kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové skupině.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní údaje. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých pacientů (viz body 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 4.8 Nežádoucí účinky).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii s monoterapii u dospívajících pacientů (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoli výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhl 4,1 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a dospívajících pacientů (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS, které se objevily během léčby 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10-17 let) došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % u 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty indexu tělesné hmotnosti (Body Mass Index, BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů ve věku < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (1/90) u pacientů ve věku < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)