| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, jednodušší, ATC kód: C09CA03
Valsartan je perorálně aktivní, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II). Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20 000krát) vyšší afinitu k receptoru pro AT1 než k receptoru pro AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal na iontové kanály či blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byly asociovány s kašláním. V klinických studiích, kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE, byla incidence suchého kašle signifikantně (P < 0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE, 19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P < 0,05).
Hypertenze
Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční frekvence.
U většiny pacientů dochází po podání jednotlivé perorální dávky k nástupu antihypertenzivního účinku během 2 hodin po podání a maximálního snížení krevního tlaku se dosahuje během 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává déle než 24 hodin po podání dávky. Po opakovaném podávání je antihypertenzní účinek trvale přítomen během 2 týdnů a maximálního účinku se dosahuje během 4 týdnů a přetrvává během dlouhodobé léčby. V kombinaci s hydrochlorothiazidem se dosahuje ještě výraznějšího snížení krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojováno s rebound hypertenzí ani jinými nežádoucími klinickými účinky.
U pacientů s hypetenzí, diabetem typu 2 a mikroalbuminurií bylo prokázáno, že valsartan snižuje vylučování albuminu močí. Studie MARVAL (Snížení mikroalbuminurie při léčbě vaslartanem - Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila snížené vylučování albuminu močí (UAE) při podávání valsartanu (80-160 mg 1 x denně) v porovnání s amlodipinem (5-10 mg/1 x denně) u 332 pacientů s diabetem typu 2 (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), normálním či vysokým krevním tlakem a se zachovanou renální funkcí (hladina kreatininu v krvi <120 μmol/l). Po 24 týdnech bylo UAE sníženo (p<0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95% IS: –40,4 až –19,1) při léčbě valsartanem a přibližně o 3% (–1,7 μg/min; 95% IS: –5,6 až 14,9) při léčbě amlodipinem navzdory podobnému poměru poklesu krevního tlaku v obou skupinách.
Studie snížení proteinurie pomocí valsartanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu na snížení UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a s diabetem 2 typu, albuminurií (průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu ke snížení UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2.typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % ve srovnání s počáteční hodnotou u valsartanu 160 mg (95 % IS: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95 % IS: 31 až 54 %). Závěrem bylo, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní snížení UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2.typu.
Recentní infarkt myokardu
Studie VALsartanu přI Akutním iNfarkTu myokardu (VALIANT) byla randomizovanou,
kontrolovanou, mezinárodní, dvojitě zaslepou studií 14 703 pacientů s akutním infarktem myokardu a známkami, symptomy nebo radiologickým průkazem kongestivního srdečního selhání a/nebo průkazem systolické dysfunkce levé komory (manifestované jako ejekční frakce ≤40 % pomocí radionuklidové ventrikulografie nebo ≤35 % pomocí echokardiografie nebo ventrikulární kontrastní angiografie). Pacienti byli randomizováni během 12 hodin až 10 dní po vzniku symptomů infarktu myokardu k léčbě valsartanem, kaptoprilem nebo kombinací obou. Průměrná doba léčby byla dva roky. Primárním parametrem účinnosti byla doba do mortality z jakékoliv příčiny.
Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril při snížení mortality z jakékoliv příčiny po infarktu myokardu. Mortalita z jakékoliv příčiny byla podobná u skupiny užívající valsartan (19,9 %), kaptopril (19,5 %) a kombinaci valsartanu s kaptoprilem (19,3 %). Kombinace valsartanu s kaptoprilem nepřinesla další přínos oproti samotnému kaptoprilu. Nebyl zjištěn rozdíl mezi valsartanem a kaptoprilem u mortality z jakékoliv příčiny na základě věku, pohlaví, rasy, základní léčby nebo základního onemocnění. Valsartan byl účinný také při prodloužení doby přežití a při poklesu kardiovaskulární mortality, hospitalizaci pro srdeční selhání, recidivujícím infarktu myokardu, resuscitované zástavě srdce a nefatální cévní mozkové příhodě (sekundární složený parametr účinnosti). Bezpečnostní profil valsartanu byl konzistentní s klinickým průběhem u pacientů léčených pro stav po infarktu myokardu. Při zjišťování funkce ledvin bylo zaznamenáno zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru u 4,2 % pacientů léčených valsartanem, u 4,8 % pacientů léčených kombinací valsartanu s kaptoprilem a u 3,4 % pacientů léčených kaptoprilem. K přerušení léčby z důvodu různých typů dysfunkce ledvin došlo u 1,1 % pacientů léčených valsartanem, u 1,3 % pacientů léčených kombinací valsartanu s kaptoprilem a u 0,8 % pacientů léčených kaptoprilem. Vyšetření funkce ledvin by mělo být součástí hodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu. Nebyl zjištěn rozdíl v mortalitě z jakékoliv příčiny, kardiovaskulární mortalitě nebo morbiditě při podání beta blokátorů společně s kombinací valsartanu s kaptoprilem, samotného valsartanu nebo samotného kaptoprilu. Bez ohledu na léčbu byla nižší mortalita ve skupině pacientů léčených beta blokátorem, což naznačuje, že byl v této studii dosažen známý přínos beta blokátoru v této populaci.
Srdeční selhání
Val-HeFT byla randomizovanou, kontrolovanou, mezinárodní klinickou studií valsartanu v porovnání s placebem, zaměřenou na morbiditu a mortalitu u 5 010 pacientů se srdečním selháním klasifikovaným podle NYHA na třídu II (62 %), III (36 %) a IV (2 %), kteří užívali obvyklou terapii s LVEF < 40 % a měli vnitřní diastolický průměr levé komory (LVIDD) > 2,9 cm/m2. Základní terapie zahrnovala inhibitory ACE (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) a beta blokátory (36 %).
Průměrná doba sledování byla téměř dva roky. Průměrná denní dávka valsartanu ve studii Val-HeFT byla 254 mg. Studie měla dva primární parametry účinnosti: mortalitu z jakékoliv příčiny (doba do úmrtí) a kombinovanou morbiditu mortality a srdečního selhání (doba k první morbidní události) definovanou jako smrt, náhlou smrt s resuscitací, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo podání intravenózních inotropních nebo vazodilatačních látek po dobu čtyř a více hodin bez hospitalizace.
Mortalita z jakékoliv příčiny byla obdobná (p = NS) u skupiny užívající valsartan (19,7 %) a u skupiny užívající placebo (19,4 %). Hlavním přínosem bylo 27,5 % (95 % interval spolehlivosti: 17 až 37 %) snížení rizika pro dobu k první hospitalizaci pro srdeční selhání (13,9 % oproti 18,5 %). Výsledky, které naznačují upřednostnění placeba (kombinovaná mortalita a morbidita byla 21,9 % u placeba oproti 25,4 % skupiny užívající valsartan) byly pozorovány u pacientů, kteří užívali trojkombinaci inhibitoru ACE, beta blokátoru a valsartanu.
Přínos snížení morbidity byl nejvyšší u podskupiny pacientů, kteří neužívali inhibitor ACE (n=366). V této podskupině byla mortalita z jakékoliv příčiny signifikantně snížena u valsartanu v porovnání s placebem o 33 % (95 % interval spolehlivosti: –6 % až 58 %) (17,3 % u valsartanu oproti 27,1 % u placeba) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 44 % (24,9 % u valsartanu oproti 42,5 % u placeba).
U pacientů užívajících inhibitor ACE bez beta-blokátoru byla mortalita z jakékoliv příčiny obdobná (p = nestanoveno) u skupiny užívající valsartan (21,8 %) a u placeba (22,5 %). Kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 18,3 % (95 % interval spolehlivosti: 8 % až 28 %) u valsartanu v porovnání s placebem (31,0 % oproti 36,3 %).
V celé populaci studie Val-HeFT bylo prokázáno signifikantní zlepšení v třídách NYHA a známek a symptomů srdečního selhání včetně dušnosti, únavy, edému a šelestů u pacientů léčených valsartanem v porovnání s pacienty léčenými placebem. Pacienti léčení valsartanem měli v porovnání s pacienty léčenými placebem lepší kvalitu života, což bylo prokázáno změnou v Minnesotské stupnici kvality života osob se srdečním selháním v průběhu studie. Ejekční frakce byla u pacientů léčených valsartanem v porovnání s pacienty léčenými placebem signifikantně zvýšena a LVIDD signifikantně snížen při porovnání hodnot ze začátku a konce studie.
Pediatrická populace
Hypertenze
Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích u 561 pediatrických pacientů od 6 do 18 let věku a u 165 pediatrických pacientů od 1 do 6 let věku. Nejčastějšími výchozími zdravotními příčinami potenciálně vedoucími k hypertenzi u dětí zahrnutých do studií byly nemoci ledvin a močového ústrojí a obezita.
Klinické zkušenosti u dětí ve věku 6 let či starších
V klinické studii zahrnující 261 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let užívali pacienti s hmotností <35 kg 10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízké, střední a vysoké dávky) a pacienti s hmotností ≥35 kg užívali 20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízké, střední a vysoké dávky). Po uplynutí 2 týdnů valsartan snížil systolický i diastolický krevní tlak v závislosti na dávce. Celkově všechny tři dávky valsartanu (nízká, střední a vysoká) signifikantně snížily systolický krevní tlak o 8, 10, 12 mm Hg proti počátku, v daném pořadí. Pacienti byli znovu randomizováni buď k pokračování léčby stejnou dávkou valsartanu nebo k převedení na placebo. U pacientů, kteří nadále užívali střední a vysoké dávky valsartanu, byl systolický krevní tlak na konci dávkového intervalu o -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientů užívajících placebo. U pacientů užívajících nízkou dávku valsartanu byl systolický krevní tlak na konci dávkového intervalu podobný jako krevní tlak u pacientů užívajících placebo. Celkově byl na dávce závislý antihypertenzní účinek valsartanu stejný ve všech demografických podskupinách.
V další klinické studii na 300 pediatrických pacientech s hypertenzí ve věku od 6 do 18 let byli vhodní pacienti randomizováni k léčbě tabletami valsartanu nebo enalaprilu po dobu 12 týdnů. Děti s hmotností ≥18 kg až <35 kg užívaly valsartan 80 mg nebo enalapril 10 mg; děti s hmotností ≥35 kg až <80 kg užívaly valsartan 160 mg nebo enalapril 20 mg; děti s hmotností ≥80 kg užívaly valsartan 320 mg nebo enalapril 40 mg. Poklesy systolického krevního tlaku byly srovnatelné u pacientů léčených valsartanem (15 mmHg) a enalaprilem (14 mm Hg), (hodnota p pro non-inferioritu <0,0001). Stejné výsledky byly zaznamenány pro diastolický krevní tlak, kde došlo k poklesu o 9,1 mmHg u valsartanu a 8,5 mmHg u enalaprilu.
Klinické zkušenosti u dětí do 6 let věku
U pacientů ve věku od 1 roku do 6 let byly provedeny dvě klinické studie, jedna s 90 pacienty a druhá se 75 pacienty. Do těchto studií nebyly zařazeny děti mladší 1 roku. V první studii byla účinnost valsartanu potvrzena v porovnání s placebem, nepodařilo se však prokázat dávkovou odpověď. Ve druhé studii vyvolaly vyšší dávky valsartanu výraznější pokles TK, nicméně tendence dávkové odpovědi nedosáhla statistické významnosti a terapeutický rozdíl proti placebu nebyl signifikantní. Z důvodu těchto nesrovnalostí se valsartan v této věkové skupině nedoporučuje (viz bod 4.8).
Evropská agentura pro léčivé přípravky upustila od povinnosti předkládat výsledky studií s valsartanem u všech podskupin pediatrické populace se srdečním selháváním a srdečním selháním po nedávno prodělaném infarktu myokardu. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)