| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika
Terapeutická klasifikace N05A H04
Mechanismus účinku
Quetiapin je atypické antipsychotikum. Quetiapin a norquetiapin, aktivní metabolit quetiapinu v lidské plazmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Quetiapin a norquetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Kombinace receptorového antagonismu se zvýšenou selektivitou k 5HT2 ve srovnání s D2 receptory pravděpodobně přispívá ke klinickým antipsychotickým účinkům a nízkému vlivu quetiapinu na rozvoj extrapyramidových nežádoucích účinků oproti běžným antipsychotikům. Norquetiapin má též vysokou afinitu k noradrenalinovému přenašeči („norepinephrine transporter“ – NET). Quetiapin a norquetiapin mají také vysokou afinitu k histaminergním a adrenergním α1- receptorům a nízkou afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Quetiapin má zanedbatelnou afinitu k muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Quetiapin je aktivní ve zkouškách antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněná vyhýbavá reakce. Potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních nebo elektrofyziologických měření a zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidového syndromu není quetiapine stejný jako typická antipsychotika, a má profil antipsychotika atypického. Po dlouhodobém podávání quetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Quetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální dopaminergní neurony Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje quetiapin minimální tendenci k vyvolání dystonických reakcí (viz bod 4.8).
Klinická účinnost
Schizofrenie:
Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích u pacientů se schizofrenií s různou dávkou quetiapinu nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS, nebo souběžného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených quetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu fixními dávkami quetiapinu v rozmezí 75 - 750 mg/den neprokázala nárůst EPS nebo současného užívání anticholinergik. Dlouhodobá účinnost tablet quetiapinu s okamžitým uvolňováním v prevenci relapsů schizofrenie nebyla ověřena zaslepenými klinickými studiemi. V nezaslepených studiích u pacientů se schizofrenií byl quetiapin účinný při udržování klinického zlepšení během souběžné léčby u pacientů, kteří vykazovali iniciální odpověď na léčbu a naznačoval tak určitou dlouhodobou účinnost.
Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky quetiapinu do 800 mg/den pro léčbu středně těžké až těžké manické epizody, dvě v monoterapii a dvě jako kombinovaná terapie s lithiem nebo divalproexem, nebyly přítomny žádné rozdíly mezi quetiapinem a placebem v incidenci EPS nebo souběžném použití anticholinergik.
V léčbě středně těžké až těžké manické epizody vykazoval quetiapin ve dvou studiích monoterapie lepší účinnost než placebo na snížení manických příznaků ve 3 a 12 týdnu. Neexistují žádné údaje z dlouhodobých studií, které by prokázaly účinnost quetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Existují pouze omezené údaje o současném použití quetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem v průběhu akutních středně těžkých až těžkých manických epizod po 3 a 6 týdnu. Kombinovaná léčba je však dobře tolerována. Údaje ukazují aditivní účinek ve 3 týdnu. Druhá studie neukázala aditivní účinek v 6 týdnu.
Průměrná střední dávka quetiapinu v posledním týdnu u respondérů byla asi 600 mg/den a asi 85% respondérů bylo v dávkovém rozsahu 400 až 800 mg/den.
Ve 4 dalších klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl quetiapin v tabletách s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 a 600 mg významně účinnější než placebo z hlediska relevantních výsledných parametrů: průměrného zlepšení skóre MADRS a odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. Nebyl pozorován rozdíl v účinnosti mezi pacienty, kteří dostávali 300 mg a pacienty, kteří dostávali 600 mg.
V pokračujících fázích ve dvou z těchto klinických studií bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba pacientů, kteří reagovali na podávání tablet quetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo 600 mg, byla ve srovnání s placebem účinnější z hlediska vlivu na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.
Dvě studie prevence relapsu hodnotily účinek quetiapinu v kombinaci se stabilizátory nálady a to u pacientů s mánií, depresí nebo se smíšenou poruchou. Kombinace s quetiapinem byla účinnější než podávání samotných stabilizátorů nálady ve smyslu prodloužení času mezi relapsy jakéhokoliv typu epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Quetiapin byl podáván dvakrát denně v celkových dávkách 400 až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
V jedné dlouhodobé studii (do 2 let léčby) hodnotící prevenci recidivy u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byl quetiapin lepší než placebo z hlediska prodlužování času do recidivy jakékoliv změny nálady (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s poruchou nálady byl 91 (22,5 %) ve skupině s quetiapinem, 208 (51,5 %) ve skupině s placebem, resp. 95 (26,1 %) ve skupině s léčbou lithiem. U pacientů, kteří reagovali na quetiapin, když bylo porovnáno pokračování v léčbě quetiapinem s přechodem na lithium, ukázaly výsledky, že přechod na lithium se nezdá být spojený s prodloužením času do recidivy poruchy nálady.
Klinické studie prokázaly, že quetiapin je účinný u schizofrenie a mánie při dávkování dvakrát denně, přestože má farmakokinetický poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že quetiapin zablokuje receptory pro 5HT2 a D2 až na 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyla hodnocena.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byla agregovaná incidence extrapyramidových příznaků podobná placebu (schizofrenie: 7,8% pro quetiapin a 8,0% pro placebo; bipolární mánie: 11,2% pro quetiapin a 11,4% pro placebo). Vyšší výskyt extrapyramidových příznaků byl pozorován u pacientů léčených quetiapinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem v krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích u maniodepresivní poruchy a bipolární deprese. V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích bipolární deprese byla kumulativní incidence extrapyramidových příznaků 8,9% pro quetiapin ve srovnání s 3,8% pro placebo. V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie u těžké depresivní poruchy byla kumulativní incidence extrapyramidových příznaků 5,4 % pro quetiapin tablety s prodlouženým uvolňováním a 3,2% pro placebo. V krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie u starších pacientů s těžkou depresivní poruchou byla kumulativní incidence extrapyramidových příznaků 9,0% pro quetiapin tablety s prodlouženým uvolňováním a 2,3% pro placebo. U bipolární deprese a těžké depresivní poruchy nepřekročila incidence jednotlivých nežádoucích událostí (např. akatizie, extrapyramidové poruchy, tremoru, dyskineze, dystonie, neklidu, mimovolních svalových kontrakcí, psychomotorické hyperaktivity a svalové rigidity) 4% v jakékoliv léčebné skupině.
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích fixní dávky (50 mg/den až 800 mg/den) (v rozmezí od 3 do 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených quetiapinem od 0,8 kg pro denní dávku 50 mg do 1,4 kg pro denní dávku 600 mg (s nižším nárůstem hmotnosti pro denní dávku 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů léčených placebem. Procento pacientů léčených quetiapinem, kteří přibrali ≥7% tělesné hmotnosti se pohybovalo od 5,3% pro denní dávku 50 mg po 15,5% pro denní dávku 400 mg (s nižším nárůstem pro denní dávky 600 a 800 mg), ve srovnání s 3,7% pro pacienty léčené placebem.
Studie dlouhodobé prevence relapsu měly nezaslepené období (v rozsahu od 4 do 36 týdnů), během něhož byli pacienti léčeni quetiapinem s následným randomizovaným obdobím vysazení, při němž byli pacienti randomizováni pro quetiapin nebo placebo. Pro pacienty, kteří byli randomizováni pro quetiapin, byl průměrný nárůst hmotnosti během nezaslepené fáze 2,56 kg a do 48. týdne randomizačního období byl průměrný přírůstek hmotnosti 3,22 kg ve srovnání s nezaslepeným výchozím stavem. Pro pacienty, kteří byli randomizováni pro placebo, byl průměrný přírůstek hmotnosti během nezaslepené fáze 2,39 kg a do 48. týdne randomizačního období byl průměrný přírůstek hmotnosti 0,89 kg ve srovnání s nezaslepeným výchozím stavem.
V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyla incidence cerebrovaskulárních nežádoucích účinků na 100 pacient-roků vyšší u pacientů léčených quetiapinem než u pacientů léčených placebem.
V všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5x109/l se alespoň jednou vyskytl posun k počtu neutrofilů <1,5 x109/l u 1,9 % pacientů na quetiapinu ve srovnání s 1,3% pacientů léčených placebem. Incidence posunu na >0,5-<1,0 x 109/l byla stejná (0,2%) u pacientů léčených quetiapinem jako u pacientů léčených placebem. Ve všech placebem kontrolovaných, otevřených klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5x109/l se vyskytlo alespoň jedno měření posunu počtu neutrofilů na <1,5x109/l u 2,9 % pacientů a na < 0,5 x 109/l u 0,21% pacientů léčených quetiapinem.
Léčba quetiapinem byla spojena s poklesem hladin hormonů štítné žlázy závislé na dávce. Incidence posunů hladin TSH byla 3,5% pro quetiapin versus 2,7% pro placebo. Incidence recipročního potenciálně klinicky významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto studiích byla vzácná a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinicky symptomatickou hypotyreózou.
Pokles celkového a volného T4 byl maximální během prvních šesti týdnů léčby quetiapinem, bez žádné další redukce během dlouhodobé léčby. Pro asi 2/3 všech případů bylo snížení léčby quetiapinem spojeno se zrušením vlivu na celkový a volný T4, bez ohledu na trvání léčby.
Katarakta a zákaly oční čočky
V klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál quetiapinu (200 – 800 mg/den) proti resperidonu (2 – 8 mg) u pacientů se schizofrénií nebo schizoafektivní poruchou, procento pacientů se zvýšeným stupněm zákalu čočky nebylo vyšší u quetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10%) pro pacienty s alespoň 21 měsíční expozicí.
Děti a adolescenti (10 až 17 let věku)
Účinnost a bezpečnost quetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byly vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na quetiapin. Léčba quetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro quetiapin v dávce 400 mg/den a -6,56 pro quetiapin v dávce 600 mg/den. Podíl pacientů reagujících na léčbu (zlepšení YMRS 50 %) byl 64 % pro quetiapin v dávce 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) -8,16 pro quetiapin v dávce 400 mg/den a -9,29 pro quetiapin v dávce 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou (800 mg/den) quetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci relapsu v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s quetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a adolescentů byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8)
Extrapyramidové příznaky
V krátkodobé placebem kontrolované studii monoterapie adolescentů (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro quetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhl 4,1 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii dětí a adolescentů (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro quetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studii schizofrenie a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících quetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty "Body Mass Index" (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených quetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevražda / sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných událostí 1,4 % (2/147) pro quetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných událostí 1,0% (2/193) pro quetiapin a 0% pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)