| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty,
ATC kód: M05B A06
Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny bisfosfonátů obsahujících dusík a působících selektivně na kostní tkáň a specificky inhibujících aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému přibývání kostní hmoty a ke snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu, což vede u žen po menopauze k návratu do premenopauzálních hodnot.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů. Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.
Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách 5 000krát vyšších, než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.
Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s prodlouženými intervalybez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách rozmezí toxicity. U žen, kterým byl přípravek podáván, byla v klinické studii (MF 4411) potvrzena účinnost podávání kyseliny ibandronové proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním podávání kyseliny ibandronové, tak při podávání v delších časových intervalech s obdobím 9-10 týdnů bez podání dávky.
Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny vypovídající o inhibici kostní resorpce v závislosti na dávce, a to včetně suprese močových biochemických markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy kolagenu typu I (NTX)).
Nejen každodenní podávání perorálního přípravku či jeho podávání v delších časových intervalech (s 9–10týdenními intervaly bez dávkování ve čtvrtletí), ale i intravenózní dávky kyseliny ibandronové podávané ženám v období postmenopauzy vedly k biochemickým změnám svědčícím o inhibici kostní resorpce.
Intravenózní injekční podání kyseliny ibandronové snižovalo hladiny sérového C-telopeptidu alfa řetězce kolagenu typu I (CTX) do 3 - 7 dní po zahájení léčby a během 3 měsíců pak snižovala hladiny osteokalcinu.
Po vysazení léčby dochází opět k návratu na patologické hodnoty zvýšené kostní resorpce zaznamenané v důsledku postmenopauzální osteoporózy před léčbou.
Histologický rozbor biopsie kostí po dvou a třech letech léčby postmenopauzálních žen dávkami perorální kyseliny ibandronové 2,5 mg denně a intravenózními dávkami až 1 mg podávanými v tříměsíčních intervalech prokázal normální kvalitu kosti a nesvědčil o žádném poruch mineralizace. Předpokládaný pokles kostního obratu, normální kvalita kosti a absence poruch mineralizace byly také prokázány po dvou letech léčby injekčním podáváním 3 mg i kyseliny ibandronové.
Klinická účinnost
Z důvodu identifikace žen se zvýšeným rizikem výskytu zlomenin v důsledku osteoporózy se má uvažovat o posouzení nezávislých rizikových faktorů, jako je například nízká hodnota BMD, věk, přítomnost již prodělaných zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý úbytek kostní hmoty a nízký index tělesné hmotnosti.
Kyselina ibandronová 3 mg v injekční formě podávaná i každé tři měsíce
Denzita kostní hmoty ("bone mineral density", BMD)
Ve dvouleté randomizované dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16550) prováděné u 1386 postmenopauzálních žen s osteoporózou ve věku od 55 do 80 let (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD) bylo prokázáno, že intravenózní podávání 3 mg kyseliny ibandronové v tříměsíčních intervalech je přinejmenším stejně účinné, jako je perorální podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně. Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po jednom roce, tak v konfirmační analýze výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (Tabulka 2).
Analýza primární účinnosti ze studie BM16550 po jednom roce a konfirmační analýza po dvou letech léčby potvrdily rovnocennost dávkovacího režimu 3 mg formou injekčního podání každé 3 měsíce s dávkovacím režimem perorálního podávání 2,5 mg denně z hlediska průměrného zvýšení hodnoty BMD v oblasti bederní páteře, v celkovém proximálním femuru, krčku femuru i trochanteru (Tabulka 2).
Tabulka 2: Průměrná relativní změna BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, celého proximálního femuru, krčku femuru a trochanteru po jednom roce (analýza primární účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16550.
Údaje ze studie BM 16550 po
Údaje ze studie BM 16550 po
jednom roce
dvou letech
Medián relativní hodnoty
Kyselina
Injekce každé 3
Kyselina
Kyselina
změny BMD ve srovnání
ibandronová
měsíce
ibandronová
ibandronová
se vstupní hodnotou %
2,5 mg jednou
2,5 mg jednou
injekce 3 mg
[95% CI]
denně
(N=365)
denně
každé 3 měsíce
(N=377)
(N=334)
(N=334)
BMD bederní páteře L2-
3,8 [3,4; 4,2]
4,8 [4,5; 5,2]
4,8 [4,3; 5,4]
6,3 [5,7; 6,8]
L4
BMD v celkovém proximálním femuru
1,8 [1,5; 2,1]
2,4 [2,0; 2,7]
2,2 [1,8; 2,6]
3,1 [2,6; 3,6]
BMD v krčku femuru
1,6 [1,2; 2,0]
2,3 [1,9; 2,7]
2,2 [1,8; 2,7]
2,8 [2,3; 3,3]
BMD v trochanteru
3,0 [2,6; 3,4]
3,8 [3,2; 4,4]
3,5 [3,0; 4,0]
4,9 [4,1; 5,7]
Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách potvrzeno, že na zvýšení BMD bederní páteře má 3-mg injekce kyseliny ibandronové podávaná každé tři měsíce lepší účinek než perorální kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně, při p<0,001 po jednom roce léčby i p<0,001 po dvou letech léčby.
Pokud jde o BMD bederní oblasti páteře, hodnota BMD se zvýšila nebo udržela po jednom roce léčby u 92,1 % pacientek ošetřovaných 3 mg injekcí každé tři měsíce, tzn., že takové procento pacientek na léčbu reagovalo, ve srovnání s 84,9 % pacientek léčených perorálně 2,5 mg denně (p=0,002). Po dvou letech léčby se pak hodnota BMD bederní oblasti páteře zvýšila nebo zachovala u 92,8 % pacientek ošetřovaných 3 mg injekcí respektive u 84,7 % pacientek dostávajících 2,5 mg perorálně (p=0,001).
Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, reagovalo na léčbu po jednom roce 82,3 % pacientek ošetřovaných injekcemi 3 mg každé 3 měsíce respektive 75,1 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg perorálně jednou denně (p = 0,02). Po dvou letech léčby došlo ke zvýšení nebo zachování hodnoty BMD celého proximálního femuru u 85,6 % pacientek léčených injekcemi 3 mg respektive u 77,0 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg perorálně (p = 0,004).
Podíl pacientek, u nichž došlo ke zvýšení nebo zachování hodnoty BMD v jednom roce jak u bederní páteře, tak v celkovém proximálním femuru, činil 76,2 % při injekčním podávání 3 mg každé tři měsíce, respektive 67,2 % při perorálním podávání 2,5 mg denně (p=0,007). Ve dvou letech to bylo 80,1 %, respektive 68,8 % pacientek splňujících toto kritérium při podávání 3 mg v intervalech tří měsíců a při perorálním podávání 2,5 mg denně (p=0,001).
Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo zjištěno ve všech měřených časových bodech studie. Ve 12 měsících byly střední relativní změny oproti výchozím hodnotám –58,6 % pro režim intravenózních injekcí 3 mg každé tři měsíce a –62,6 % pro režim perorálního podání 2,5 mg denně. Kromě toho bylo zjištěno, že na injekční léčbu 3 mg každé tři měsíce reagovalo 64,8 % pacientek(definováno jako ≥50 % pokles ve srovnání s výchozími hodnotami) oproti 64,9 % pacientek dostávajících perorálně každý den 2,5 mg. Snížení sérového CTX se udržovalo po dobu dvou let, přičemž v obou léčebných skupinách na danou terapii reagovala dle výsledků více než polovina pacientek.
Na základě výsledků studie BM 16550 lze očekávat, že intravenózní injekce 3 mg kyseliny ibandronové podávaná v tříměsíčních intervalech bude přinejmenším stejně účinná v prevenci zlomenin, jako při perorálním podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.
Kyselina ibandronová ve formě 2,5 mg tablet podávaných jednou denně
V úvodní tříleté randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii sledující výskyt zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence nových radiograficky prokázaných morfometrických a klinických zlomenin obratlů (Tabulka 3). V této studii byla posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně a 20 mg periodicky v rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová se užívala 60 minut před prvním denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let, a to alespoň 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od -2 do -5 SD pod průměr premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 – L4] a s jednou až čtyřmi předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 IU vitaminu D denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek. Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie se výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů snížil o 62 % (p=0,0001). Po 2 letech bylo zjištěno snížení relativního rizika o 61 % (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl zaznamenán žádný statisticky významný rozdíl (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.
Incidence klinických zlomenin obratlů se signifikantně snížila o 49 % (p=0,011) také po třech letech. Výrazný účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p<0,0001).
Tabulka 3: Výsledky tříleté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95% CI)
Placebo
Kyselina ibandronová 2,5 mg
(N=974)
jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika
62 % (40,9; 75,1)
nové morfometrické vertebrální
fraktury
Incidence nových morfometrických
9,56 % (7,5; 11,7)
4,68 % (3,2; 6,2)
vertebrálních fraktur
Snížení relativního rizika klinických
49 % (14,03; 69,49)
vertebrálních fraktur
Incidence klinických vertebrálních
5,33 % (3,73; 6,92)
2,75 % (1,61; 3,89)
fraktur
BMD – průměrná změna oproti
1,26 % (0,8; 1,7)
6,54 % (6,1; 7,0)
vstupní hodnotě v bederní páteři ve
třetím roce
BMD – průměrná změna oproti
-0,69 % (-1,0; -0,4)
3,36 % (3,0; 3,7)
vstupní hodnotě v celkovém
proximálním femuru ve třetím roce
Terapeutický účinek kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5 (Tabulka 4). Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace.
Tabulka 4: Výsledky tříleté studie MF 4411 (%, 95% CI) u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5
Placebo
Kyselina ibandronová 2,5 mg
(N=587)
jednou denně
(N=575)
Snížení relativního rizika
59 % (34,5; 74,3)
nové morfometrické vertebrální
fraktury
Incidence nových morfometrických
12,54 % (9,53; 15,55)
5,36 % (3,31; 7,41)
vertebrálních fraktur
Snížení relativního rizika klinických
50 % (9,49; 71,91)
vertebrálních fraktur
Incidence klinických vertebrálních
6,97 % (4,67; 9,27)
3,57 % (1,89; 5,24)
Fraktur
BMD – průměrná změna oproti
1,13 % (0,6; 1,7)
7,01 % (6,5; 7,6)
výchozí hodnotě v bederní páteři ve
třetím roce
BMD – průměrná změna oproti
-0,70 % (-1,1; -0,2)
3,59 % (3,1; 4,1)
výchozí hodnotě v celkovém
proximálním femuru ve třetím roce
V celé populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zjištěno žádné snížení počtu nevertebrálních zlomenin, při denním podávání kyseliny ibandronové však byla prokázána účinnost u vysoce rizikové subpopulace (s BMD T-skóre < - 3.0 v krčku femuru), kde bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.
Denní podávání tablet v dávce 2,5 mg vedlo k progresivnímu zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních místech skeletu.
Za tři roky léčby činilo zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání s placebem 5,3 %, respektive 6,5 % oproti výchozí hodnotě. V oblasti proximální kosti stehenní byla zaznamenána zvýšení oproti výchozím hodnotám 2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru 5,5 % v trochanteru.
Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo při užívání 2,5 mg kyseliny ibandronové denně dosaženo během 3 - 6 měsíců.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl zaznamenán již jeden měsíc po zahájení léčby pomocí kyseliny ibandronové 2,5 mg.
Pediatrická populace
Podávání kyseliny ibandronové se u pediatrické populace neověřovalo, takže pro tuto skupinu pacientek nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)