| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, ATC kód: L01CD 02
Předklinické údaje
Docetaxel je cytostatikum, jehož účinek spočívá v podpoře polymerizace tubulinu do stabilních mikrotubulů a inhibici jejich depolymerizace, což vede k výraznému poklesu množství volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemá vliv na počet protofilament.
Bylo prokázáno, že docetaxel v podmínkách in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce. V klonovacích testech bylo zjištěno, že docetaxel je v podmínkách in vitro cytotoxický vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých intracelulárních koncentrací s dlouhým buněčným rezidenčním časem. Dále bylo zjištěno, že docetaxel aktivně působí na některé, avšak ne všechny, buněčné řady produkující nadměrné množství p-glykoproteinu, který je kódovaný genem multilékové rezistence. In vivo je docetaxel nezávislý na schématu dávkování a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným nádorům.
Klinické údaje
Karcinom prsu
Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba
Pacienti s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)
Údaje z multicentrické, otevřené, randomizované studie podporují použití docetaxelu k adjuvantní léčbě pacientů s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a hodnotou KPS (stav výkonnosti podle Karnofského) ≥ 80 %, ve věku od 18 do 70 let. Po stratifikaci podle počtu pozitivních lymfatických uzlin (1-3, 4+), bylo 1491 pacientů randomizováno do skupin, ve kterých byl podáván buď docetaxel v dávce 75 mg/m2 podávaný 1 hodinu po podání doxorubicinu v dávce 50 mg/m2 a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicin v dávce 50 mg/m2 následovaný fluorouracilem v dávce 500 mg/m2 a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly podávány jednou za 3 týdny v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván ve formě jednohodinové infuze, zatímco všechny ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenózní bolus v den 1. G-CSF byl podán jako sekundární profylaxe pacientům s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo neutropenická infekce). Pacientům v rameni TAC byla podána antibiotická profylaxe v podobě ciprofloxacinu v dávce 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dnů se začátkem v den 5 každého cyklu. V obou ramenech po skončení posledního cyklu chemoterapie byl nemocným s pozitivními estrogenními a/nebo progesteronovými receptory podáván tamoxifen v dávce 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla předepsána podle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % pacientů v rameni TAC a 72 % pacientů v rameni FAC.
Byla provedena průběžná analýza se střední dobou následného sledování 55 měsíců. V rameni TAC byla prokázána výrazně delší doba přežití bez příznaků onemocnění než v rameni FAC. Výskyt relapsů během 5 let byl nižší u pacientů z ramene TAC ve srovnání s pacienty z ramene FAC (25 %, respektive 32 %), což znamená absolutní snížení rizika o 7 % (p = 0,001). Celkové přežití po 5 letech bylo taktéž výrazně vyšší u ramene TAC oproti rameni FAC (87 %, respektive 81 %), což znamená absolutní snížení rizika úmrtí o 6 % (p = 0,008).
Byla provedena analýza podskupin pacientů v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:
Přežití bez příznaků onemocnění
Celkové přežití
Podskupina pacientů
Počet pacientů
Poměr rizika*
95% interval spolehlivosti
p =
Poměr rizika*
95% interval spolehlivosti
p =
Počet pozitivních uzlin
Celkem
1-3
4+
745
467
278
0,72
0,61
0,83
0,59-0,88
0,46-0,82
0,63-1,08
0,001
0,0009
0,17
0,70
0,45
0,94
0,53-0,91
0,29-0,70
0,66-1,33
0,008
0,0002
0,72
* poměr rizika menší než 1 udává, že TAC je spojen s delším přežitím bez příznaku onemocnění i celkovým přežitím ve srovnání s FAC
Ve stádiu průběžné analýzy nebyl přínosný vliv TAC prokázán u pacientů se 4 a více pozitivními uzlinami (37 % populace). Zdá se, že účinek je méně výrazný než u pacientů s 1-3 pozitivními uzlinami. Ve stádiu analýzy nebyl poměr přínosu/rizik u pacientů se 4 a více pozitivními uzlinami plně stanoven.
Pacienti s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, kteří mohou podstoupit chemoterapii (GEICAM 9805)
Údaje z multicentrické, otevřené, randomizované studie podporují použití docetaxelu k adjuvantní léčbě pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, kteří mohou podstoupit chemoterapii. 1060 pacientů bylo randomizováno do skupin, ve kterých byl podáván buď docetaxel v dávce 75 mg/m2 podávaný 1 hodinu po podání doxorubicinu v dávce 50 mg/m2 a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m2 (539 pacientů v rameni TAC), nebo doxorubicin v dávce 50 mg/m2 následovaný fluorouracilem v dávce 500 mg/m2 a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m2 (521 pacientů v rameni FAC), jako adjuvantní léčba operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami u pacientů s vysokým rizikem recidivy podle St. Gallenských kritérií z roku 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba režimy byly podávány jednou za 3 týdny v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván ve formě jednohodinové infuze, zatímco všechny ostatní léčivé přípravky byly podány intravenózně v den 1 každé tři týdny. Primární profylaxe G-CSF byla v rameni TAC nastavena jako povinná po randomizaci 230 pacientů. Výskyt neutropenie stupně 4, febrilní neutropenie a neutropenické infekce se snížil u pacientů, kterým byla podána primární profylaxe G-CSF (viz bod 4.8). V obou ramenech po skončení posledního cyklu chemoterapie byl nemocným s nádory ER+ a/nebo PgR+ podáván tamoxifen v dávce 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 57,3 % pacientů v rameni TAC a 51,2 % pacientů v rameni FAC.
Střední doba následného sledování byla 77 měsíců. V rameni TAC byla prokázána výrazně delší doba přežití bez příznaků onemocnění než v rameni FAC. Pacienti v rameni TAC vykázali 32% snížení rizika recidivy ve srovnání s pacienty v rameni FAC (poměr rizika = 0,68, 95% interval spolehlivosti (0,49-0,93), p = 0,01). Celkové přežití bylo také delší v rameni TAC, přičemž pacienti z této skupiny vykázali 24% snížení rizika úmrtí ve srovnání s ramenem FAC (poměr rizika = 0,76, 95% interval spolehlivosti (0,46-1,26, p = 0,29). Distribuce celkového přežití se však mezi těmito 2 skupinami výrazně nelišila.
Byla provedena analýza podskupin pacientů v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů (viz tabulka níže):
Analýzy podskupin – adjuvantní léčba ve studii u pacientů s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza podle léčebného záměru, ITT)
Podskupina pacientů
Počet pacientů ve skupině TAC
Přežití bez příznaků onemocnění
Poměr rizika*
95% interval spolehlivosti
Celkem
539
0,68
0,49-0,93
Věková kategorie 1
< 50 let
≥ 50 let
260
279
0,67
0,67
0,43-1,05
0,43-1,05
Věková kategorie 2
< 35 let
≥ 35 let
42
497
0,31
0,73
0,11-0,89
0,52-1,01
Stav hormonálních receptorů
Negativní
Pozitivní
195
344
0,7
0,62
0,45-1,1
0,4-0,97
Velikost nádoru
≤ 2 cm
> 2 cm
285
254
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45-1,04
Histologický stupeň
Stupeň 1 (zahrnuje stupeň „nehodnoceno“)
Stupeň 2
Stupeň 3
64
216
259
0,79
0,77
0,59
0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
Stav menopauzy
Pre-menopauzální
Post-menopauzální
285
254
0,64
0,72
0,40-1
0,47-1,12
*poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 udává, že TAC je spojen s delším přežitím bez příznaku onemocnění ve srovnání s FAC
Byly provedeny exploratorní analýzy přežití bez příznaku onemocnění u pacientů, kteří splňují St. Gallenská kritéria pro chemoterapii z roku 2009 (ITT populace), jejich výsledky jsou uvedeny níže.
TAC
FAC
Poměr rizika (TAC/FAC)
Podskupiny
(n = 539)
(n = 521)
(95% interval spolehlivosti)
Hodnota p
Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapiia
Ne
18/214 (8,4 %)
26/227 (11,5 %)
0,796 (0,434 – 1,459)
0,4593
Ano
48/325 (14,8 %)
69/294 (23,5 %)
0,606 (0,42 – 0,877)
0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid
CI = interval spolehlivosti
ER = receptor pro estrogen
PR = receptor pro progesteron
a ER/PR negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru > 5 cm
Odhadovaný poměr rizika byl stanoven pomocí Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.
Docetaxel v monoterapii
Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III zahrnující celkem 326 pacientů po selhání alkylačních látek a 392 pacientů po selhání antracyklinů při léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl podáván v doporučené dávce a v režimu 100 mg/m2 každé 3 týdny.
U pacientů po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Aniž by byla ovlivněna doba celkového přežití (15 měsíců u docetaxelu vs. 14 měsíců u doxorubicinu, p = 0,38) nebo doba do progrese (27 týdnů u docetaxelu vs. 23 týdnů u doxorubicinu, p = 0,54), docetaxel zvýšil procento léčebné odpovědi (52 % vs. 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů vs. 23 týdnů, p = 0,007). Tři pacienti léčení docetaxelem (2 %) ukončili léčbu z důvodu retence tekutin, zatímco 15 pacientů léčených doxorubicinem (9 %) léčbu ukončilo kvůli kardiotoxicitě (tři případy fatálního městnavého srdečního selhání).
U pacientů po selhání antracyklinů byl docetaxel srovnáván s kombinací mitomycinu C a vinblastinu (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento léčebné odpovědi (33 % vs. 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů vs. 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil dobu celkového přežití (11 měsíců vs. 9 měsíců, p = 0,01).
Během těchto dvou studií fáze III bezpečnostní profil docetaxelu odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).
Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III za účelem porovnání docetaxelu v monoterapii a paklitaxelu při léčbě pokročilého karcinomu prsu u pacientů, jejichž předchozí léčba zahrnovala antracyklin. Celkem bylo 449 pacientů randomizováno do skupin, ve kterých byl podáván buď docetaxel v monoterapii v dávce 100 mg/m2 ve formě jednohodinové infuze, nebo paklitaxel v dávce 175 mg/m2 ve formě tříhodinové infuze. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny. Aniž by byl ovlivněn primární cílový ukazatel, celková léčebná odpověď (32 % vs. 25 %, p = 0,10), docetaxel prodloužil střední dobu do progrese (24,6 týdnů vs. 15,6 týdnů; p < 0,01) a střední dobu přežití (15,3 měsíců vs. 12,7 měsíců; p = 0,03). Více nežádoucích účinků stupně 3/4 bylo pozorováno u docetaxelu v monoterapii (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).
Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem
Byla provedena jedna velká randomizovaná studie fáze III, zahrnující 429 dosud neléčených pacientů s metastazujícím onemocněním, porovnávající doxorubicin (50 mg/m2) v kombinaci s docetaxelem (75 mg/m2) (rameno AT) proti doxorubicinu (60 mg/m2) v kombinaci s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.
Doba do progrese byla výrazně delší u ramene AT ve srovnání s ramenem AC, p = 0,0138.
Medián doby do progrese byl 37,3 týdnů (95% interval spolehlivosti: 33,4 – 42,1) v rameni AT a 31,9 týdnů (95% interval spolehlivosti: 27,4 – 36,0) v rameni AC.
Celková léčebná odpověď byla výrazně vyšší v rameni AT ve srovnání s ramenem AC, p = 0,009.
Celková léčebná odpověď byla 59,3 % (95% interval spolehlivosti: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95% interval spolehlivosti: 39,8 – 53,2) v rameni AC.
V této studii rameno AT vykázalo vyšší výskyt závažné neutropenie (90 % vs. 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % vs. 10 %), infekce (8 % vs. 2,4 %), průjmu (7,5 % vs. 1,4 %), astenie (8,5 % vs. 2,4 %) a bolesti (2,8 % vs. 0 %) ve srovnání s ramenem AC. Na druhou stranu rameno AC vykázalo vyšší výskyt závažné anémie (15,8 % vs. 8,5 %) než rameno AT, a také vyšší výskyt závažné kardiotoxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % vs. 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory o ≥ 20 % (13,1 % vs. 6,1 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory o ≥ 30 % (6,2 % vs. 1,1 %). K úmrtí v důsledku toxicity došlo u 1 pacienta v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 pacientů v rameni AC (1 v důsledku septického šoku a 3 kvůli městnavému srdečnímu selhání). V obou ramenech byla kvalita života měřená dotazníkem EORTC srovnatelná a stabilní v průběhu léčby i následného sledování.
Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem
Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl studován při léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u nichž nádor vykazuje overexpresi HER2 a kteří dříve nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 pacientů, kteří dostávali docetaxel (100 mg/m2) s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % pacientů dostávalo předchozí adjuvantní chemoterapii založenou na antracyklinech. Docetaxel s trastuzumabem byl u pacientů účinný bez ohledu na to, zda dostávali předchozí adjuvantní léčbu antracykliny nebo nikoliv. Hlavní testovací metodou používanou k určení pozitivity HER2 v této pivotní studii byla imunohistochemie (IHC). Malá část pacientů byla testována fluorescenční in-situ hybridizací (FISH). V této studii mělo 87 % pacientů nádor IHC 3+ a 95 % pacientů nádor IHC 3+ a/nebo FISH pozitivní. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:
Parametr
Docetaxel s trastuzumabem1
n = 92
Docetaxel1
n = 94
Léčebná odpověď
(95% interval spolehlivosti)
61 %
(50-71)
34 %
(25-45)
Střední doba trvání odpovědi (v měsících)
(95% interval spolehlivosti)
11,4
(9,2-15,0)
5,1
(4,4-6,2)
Střední doba do progrese (TTP) (v měsících)
(95% interval spolehlivosti)
10,6
(7,6-12,9)
5,7
(5,0-6,5)
Střední doba přežití (v měsících)
(95% interval spolehlivosti)
30,52
(26,8-ne)
22,12
(17,6-28,9)
TTP = doba do progrese (time to progression); „ne“ znamená, že hodnota nemohla být stanovena nebo nebyla dosud dosažena.
1 Analýza celého souboru (analýza podle léčebného záměru, ITT)
2 Odhadovaná střední doba přežití
Docetaxel v kombinaci s kapecitabinem
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu poté, co u nich selhala cytotoxická chemoterapeutická léčba, včetně léčby založené na antracyklinech. V této studii bylo 255 pacientů randomizováno k léčbě docetaxelem (75 mg/m2 ve formě jednohodinové intravenózní infuze každé 3 týdny) a kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovanou týdenní přestávkou). 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 ve formě jednohodinové intravenózní infuze každé 3 týdny). Doba přežití byla delší u ramene s kombinací docetaxelu s kapecitabinem (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dnů (docetaxel + kapecitabin) vs. 352 dnů (docetaxel v monoterapii). Celkové objektivní hodnoty léčebné odpovědi u celé randomizované populace (hodnocení zkoušejícím) byly 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) vs. 29,7 % (docetaxel v monoterapii); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u ramene s kombinací docetaxelu s kapecitabinem (p < 0,0001). Střední doba do progrese onemocnění byla 186 dnů (docetaxel + kapecitabin) vs. 128 dnů (docetaxel v monoterapii).
Nemalobuněčný karcinom plic
Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie
Ve studii fáze III u dříve léčených pacientů byla doba do progrese (12,3 týdnů vs. 7 týdnů) a doba celkového přežití výrazně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (BSC, Best Supportive Care). Hodnota jednoletého přežití byla taktéž výrazně delší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %). U pacientů léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), nemorfinových analgetik (p < 0,01), jiných medikací souvisejících s onemocněním (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01) než u BSC. Celková léčebná odpověď byla 6,8 % u hodnotitelných pacientů a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.
Docetaxel v kombinaci s platinou u pacientů dříve neléčených chemoterapií
Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 pacientů s neresekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic ve stádiu IIIB nebo IV, s hodnotou KPS (stav výkonnosti podle Karnofského) 70 % nebo vyšší, a u kterých nebylo toto onemocnění dříve léčeno chemoterapií. Tito pacienti byli randomizováni buď do skupiny s léčbou docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m2 podávaným ve formě jednohodinové infuze a bezprostředně následovaným cisplatinou (Cis) v dávce 75 mg/m2 po dobu 30-60 minut každé 3 týdny, nebo do skupiny s léčbou docetaxelem v dávce 75 mg/m2 podávaným ve formě jednohodinové infuze v kombinaci s karboplatinou (hodnota plochy pod křivkou, AUC 6 mg/ml.min) podávanou po dobu 30-60 minut každé 3 týdny, nebo do skupiny s vinorelbinem (V) v dávce 25 mg/m2 podávaným po dobu 6-10 minut v den 1, 8, 15, 22 a následovaným cisplatinou v dávce 100 mg/m2 podávanou v den 1 cyklů opakujících se každé 4 týdny.
Údaje o přežití, střední době do progrese a léčebné odpovědi u dvou ramen této studie jsou uvedeny v následující tabulce:
TCis
n = 408
VCis
n = 404
Statistická analýza
Celkové přežití (primární cílový ukazatel):
Střední doba přežití (v měsících)
Jednoleté přežití (v %)
Dvouleté přežití (v %)
11,3
46
21
10,1
41
14
Poměr rizika: 1,122
[97,2% interval spolehlivosti: 0,937; 1,342]*
Léčebný rozdíl: 5,4 %
[95% interval spolehlivosti: -1,1; 12,0]
Léčebný rozdíl: 6,2 %
[95% interval spolehlivosti: 0,2; 12,3]
Střední doba do progrese (v týdnech):
22,0
23,0
Poměr rizika: 1,032
[95% interval spolehlivosti: 0,876; 1,216]
Celková léčebná odpověď (v %):
31,6
24,5
Léčebný rozdíl: 7,1 %
[95% interval spolehlivosti: 0,7; 13,5]
* Korekce pro vícečetné porovnávání a úprava s ohledem na stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založeno na populaci hodnotitelných pacientů.
Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života dotazníkem EuroQoL-5D, stupnici příznaků karcinomu plic (LCSS, Lung Cancer Symptom Scale) a změny ve stavu výkonnosti podle Karnofského. Výsledky u těchto cílových ukazatelů podporovaly výsledky u primárních cílových ukazatelů.
V případě kombinace docetaxel/karboplatina nebylo možné prokázat ani ekvivalentní, ani minimálně stejnou účinnost ve srovnání s referenční léčebnou kombinací VCis.
Karcinom prostaty
Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty, který neodpovídá na hormonální léčbu, byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Celkem 1006 pacientů se stavem výkonnosti dle Karnofského (KPS) ≥ 60 % bylo randomizováno do následujících léčebných skupin:
Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny v 10 cyklech.
Docetaxel 30 mg/m2 podávaný jednou týdně po dobu prvních 5 týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů
Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny v 10 cyklech.
Všechny 3 režimy byly podávány v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem podávaným kontinuálně v dávce 5 mg dvakrát denně.
Pacienti, kterým byl podáván docetaxel každé tři týdny, vykázali výrazně delší celkové přežití než pacienti léčení mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované u skupiny s docetaxelem podávaným jednou týdně nebylo ve srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem statisticky významné. Cílové ukazatele účinnosti u ramen s docetaxelem ve srovnání s kontrolním ramenem jsou shrnuty v tabulce níže:
Cílový ukazatel
Docetaxel každé 3 týdny
Docetaxel každý týden
Mitoxantron každé 3 týdny
Počet pacientů
335
334
337
Střední doba přežití (v měsících)
18,9
17,4
16,5
95% interval spolehlivosti
(17,0-21,2)
(15,7-19,0)
(14,4-18,6)
Poměr rizika
0,761
0,912
--
95% interval spolehlivosti
(0,619-0,936)
(0,747-1,113)
--
Hodnota p†*
0,0094
0,3624
--
Počet pacientů
291
282
300
Léčebná odpověď PSA** (v %)
45,4
47,9
31,7
95% interval spolehlivosti
(39,5-51,3)
(41,9-53,9)
(26,4-37,3)
Hodnota p*
0,0005
< 0,0001
--
Počet pacientů
153
154
157
Léčebná odpověď bolesti (v %)
34,6
31,2
21,7
95% interval spolehlivosti
(27,1-42,7)
(24,0-39,1)
(15,5-28,9)
Hodnota p*
0,0107
0,0798
--
Počet pacientů
141
134
137
Léčebná odpověď nádoru (v %)
12,1
8,2
6,6
95% interval spolehlivosti
(7,2-18,6)
(4,2-14,2)
(3,0-12,1)
Hodnota p*
0,1112
0,5853
--
†Stratifikovaný log-rank test
*Práh statistické významnosti = 0,0175
**PSA: Prostatický specifický antigen
Vzhledem k tomu, že docetaxel podávaný každý týden vykazoval mírně lepší bezpečnostní profil než docetaxel podávaný každé 3 týdny, je možné, že pro některé pacienty může být podávání docetaxelu každý týden přínosnější.
V celkové kvalitě života nebyly mezi jednotlivými léčebnými skupinami pozorovány žádné statistické rozdíly.
Adenokarcinom žaludku
Byla provedena multicentrická, otevřená, randomizovaná studie ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu při léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení, u kterých nebylo metastatické onemocnění dříve léčeno chemoterapií. Celkem 445 pacientů se stavem výkonnosti podle Karnofského (KPS) > 70 % bylo léčeno buď docetaxelem (T) (75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (F) (750 mg/m2 denně po dobu 5 dnů), nebo cisplatinou (100 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (1000 mg/m2 denně po dobu 5 dnů). Délka léčebného cyklu byla 3 týdny u ramene TCF a 4 týdny u ramene CF. Střední počet cyklů na 1 pacienta byl 6 (rozmezí 1-16) u ramene TCF a 4 (rozmezí 1-12) u ramene CF. Primárním cílovým ukazatelem byla doba do progrese. Snížení rizika progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delší dobou do progrese (p = 0,0004) ve prospěch ramene TCF. Celkové přežití bylo také výrazně delší (p = 0,0201) u ramene TCF, přičemž došlo ke snížení rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:
Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku
Cílový ukazatel
TCF
n = 221
CF
n = 224
Střední doba do progrese (TTP) (v měsících)
(95% interval spolehlivosti)
Poměr rizika
(95% interval spolehlivosti)
*Hodnota p
5,6
(4,86-5,91)
3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
Střední doba přežití (v měsících)
(95% interval spolehlivosti)
Dvouletý odhad (v %)
Poměr rizika
(95% interval spolehlivosti)
*Hodnota p
9,2
(8,38-10,58)
18,4
8,6
(7,16-9,46)
8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
Celková léčebná odpověď
(CR+PR) (v %)
Hodnota p
36,7
25,4
0,0106
Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (v %)
16,7
25,9
*Nestratifikovaný log-rank test
Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy vždy vyznívaly ve prospěch ramene TCF ve srovnání s ramenem CF.
Analýza aktualizace doby přežití provedená se střední dobou následného sledování 41,6 měsíců již nevykazovala statisticky významný rozdíl, ačkoli výsledky stále vyznívaly ve prospěch režimu TCF a ukázaly, že přínos TCF oproti CF je jasně zřetelný mezi 18. a 30. měsícem následného sledování.
Celková kvalita života a výsledky klinických přínosů soustavně ukazovaly zlepšení ve prospěch ramene TCF. Pacienti léčení TCF vykazovali delší dobu do 5% definitivního zhoršení celkového zdravotního stavu podle dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a delší dobu do definitivního zhoršení stavu výkonnosti dle Karnofského (p = 0,0088) než pacienti léčení CF.
Karcinom hlavy a krku
Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)
Bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku byla hodnocena v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX 323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku a stavem výkonnosti dle WHO (Světové zdravotnické organizace) 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacientům v rameni s docetaxelem byl podáván docetaxel (T) 75 mg/m2 následovaný cisplatinou (P) v dávce 75 mg/m2 následovanou 5-fluorouracilem (F) v dávce 750 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze po dobu 5 dnů.
Tento režim byl podáván každé tři týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2 cyklech zaznamenána alespoň minimální odpověď (≥ 25% zmenšení dvojrozměrně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s minimálním intervalem 4 týdnů a maximálním intervalem 7 týdnů, pacienti, jejichž onemocnění nevykazovalo progresi, podstoupili radioterapii (RT) podle směrnic příslušné instituce, a to po dobu 7 týdnů (TPF/RT). Pacientům ve srovnávacím rameni byla podávána cisplatina (P) v dávce 100 mg/m2 následovaná 5-fluorouracilem (F) v dávce 1000 mg/m2 denně po dobu 5 dnů. Tento režim byl podáván každé tři týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2 cyklech zaznamenána alespoň minimální odpověď (≥ 25% zmenšení dvojrozměrně měřené velikosti nádoru).
Po skončení chemoterapie, s minimálním intervalem 4 týdnů a maximálním intervalem 7 týdnů, pacienti, jejichž onemocnění nevykazovalo progresi, podstoupili radioterapii (RT) podle směrnic příslušné instituce, a to po dobu 7 týdnů (PF/RT).
Lokoregionální léčba ozařováním byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy – 2,0 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 až 70 Gy), nebo v akcelerovaném / hyperfrakcionovaném režimu radiační terapie (dvakrát denně, s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionovaný režim dávka 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii a před nebo po radioterapii. Pacientům v rameni TPF byla podána antibiotická profylaxe v podobě ciprofloxacinu v dávce 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dnů se začátkem v den 5 každého cyklu.
Primární cílový ukazatel v této studii, přežití bez progrese, byl výrazně delší u ramene TPF než u ramene PF, p = 0,0042 (medián přežití bez progrese: 11,4 vs. 8,3 měsíce), přičemž celková střední doba sledování byla 33,7 měsíce. Medián celkového přežití byl také výrazně delší u ramene TPF oproti ramenu PF (medián celkového přežití: 18,6 vs. 14,5 měsíce), přičemž došlo ke snížení rizika úmrtnosti o 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže:
Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (analýza podle léčebného záměru, ITT)
Cílový ukazatel
Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 177
Cis + 5-FU
n = 181
Střední doba přežití bez progrese (v měsících)
(95% interval spolehlivosti)
Upravený poměr rizika
(95% interval spolehlivosti)
*Hodnota p
11,4
(10,1-14,0)
8,3
(7,4-9,1)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Střední doba přežití (v měsících)
(95% interval spolehlivosti)
Poměr rizika
(95% interval spolehlivosti)
**Hodnota p
18,6
(15,7-24,0)
14,5
(11,6-18,7)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (v %)
(95% interval spolehlivosti)
***Hodnota p
67,8
(60,4-74,6)
53,6
(46,0-61,0)
0,006
Nejlepší celková odpověď na léčbu ve studii [chemoterapie +/- radioterapie] (v %)
(95% interval spolehlivosti)
***Hodnota p
72,3
(65,1-78,8)
58,6
(51,0-65,8)
0,006
Střední doba trvání odpovědi na chemoterapii ± radioterapii (v měsících)
(95% interval spolehlivosti)
Poměr rizika
(95% interval spolehlivosti)
**Hodnota p
n = 128
15,7
(13,4-24,6)
n = 106
11,7
(10,2-17,4)
0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Poměr rizika menší než 1 znamená hodnoty ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Coxův model (úprava pro lokalizaci primárního nádoru, klinická stádia T a N a stav výkonnosti dle WHO (Světové zdravotnické organizace))
**Log-rank test
***Chí-kvadrát test
Parametry kvality života
Pacienti léčení TPF zaznamenali výrazně menší zhoršení svého Celkového zdravotního skóre v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, s použitím stupnice EORTC QLQ-C30).
Parametry klinického přínosu
Stupnice pro hodnocení stavu výkonnosti, s podstupnicemi pro karcinom hlavy a krku, navržené pro měření srozumitelnosti řeči, schopnosti jíst na veřejnosti a normálního stavu stravy, vyzněly výrazně ve prospěch ramene TPF v porovnání s ramenem PF. Střední doba do prvního zhoršení stavu výkonnosti dle WHO byla výrazně delší u ramene TPF než u ramene PF. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin, což svědčí o adekvátním zvládnutí bolesti.
Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)
Bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku byla hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze III (TAX 324). V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku a stavem výkonnosti dle WHO (Světové zdravotnické organizace) 0 nebo 1 randomizováno do dvou ramen. Studijní populaci tvořili pacienti s technicky neresekovatelným nádorem, pacienti s malou pravděpodobností vyléčení chirurgickým zákrokem a pacienti, u nichž byl záměr zachovat orgán. Hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně zaměřeno na cílové ukazatele přežití a úspěšnost v zachování orgánu nebyla hlavním cílem. Pacientům v rameni s docetaxelem byl podáván docetaxel (T) v dávce 75 mg/m2 intravenózní infuzí v den 1, následovaný cisplatinou (P) v dávce 100 mg/m2 podávanou formou 30minutové až tříhodinové intravenózní infuze, po které následovala kontinuální intravenózní infuze 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m2/den od dne 1 do dne 4. Cykly se opakovaly každé 3 týdny, a to celkem třikrát. Všichni pacienti bez progrese onemocnění byli léčeni chemoradioterapií (CRT) dle protokolu (TPF/CRT). Pacientům ve srovnávacím rameni byla podávána cisplatina (P) v dávce 100 mg/m2 formou 30minutové až tříhodinové intravenózní infuze v den 1, po které následovala kontinuální intravenózní infuze 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m2/den od dne 1 do dne 5. Cykly se opakovaly každé 3 týdny, a to celkem třikrát. Všichni pacienti bez progrese onemocnění byli léčeni chemoradioterapií (CRT) dle protokolu (PF/CRT). Pacienti v obou léčebných ramenech dostávali chemoradioterapii po dobu 7 týdnů po indukční chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdnů a maximálně 8 týdnů od zahájení posledního cyklu (den 22 až den 56 posledního cyklu). Během radioterapie byla podávána karboplatina (plocha pod křivkou – AUC 1,5) formou jednohodinové intravenózní infuze jednou týdně v maximálně 7 dávkách. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu po dobu 7 týdnů, v celkové dávce 70-72 Gy). Chirurgický zákrok v místě onemocnění a/nebo krku bylo možné zvážit kdykoliv po dokončení chemoradioterapie. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika.
Primární cílový ukazatel účinnosti v této studii, celkové přežití (OS), byl výrazně delší (log-rank test, p = 0,0058) u režimu s docetaxelem než u ramene PF (medián celkového přežití: 70,6 vs. 30,1 měsíců), s 30% snížením rizika úmrtnosti v porovnání s PF (poměr rizika = 0,70, 95% interval spolehlivosti = 0,54-0,90), přičemž celkový medián doby následného sledování byl 41,9 měsíců. Sekundární cílový ukazatel, přežití bez progrese, vykázal 29% snížení rizika progrese nebo úmrtí a 22měsíční prodloužení mediánu přežití bez progrese (35,5 měsíců u TPF a 13,1 u PF). Tyto hodnoty byly také statisticky významné; poměr rizika = 0,71; 95% interval spolehlivosti = 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže:
Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (analýza podle léčebného záměru, ITT)
Cílový ukazatel
Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 255
Cis + 5-FU
n = 246
Střední doba celkového přežití (v měsících)
(95% interval spolehlivosti)
Poměr rizika:
(95% interval spolehlivosti)
*Hodnota p
70,6
(49,0-NA)
30,1
(20,9-51,5)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
Medián PFS (v měsících)
(95% interval spolehlivosti)
Poměr rizika:
(95% interval spolehlivosti)
**Hodnota p
35,5
(19,3-NA)
13,1
(10,6-20,2)
0,71
(0,56-0,90)
0,004
Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na chemoterapii (v %)
(95% interval spolehlivosti)
***Hodnota p
71,8
(65,8-77,2)
64,2
(57,9-70,2)
0,070
Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na léčbu ve studii [chemoterapie +/- chemoradioterapie] (v %)
(95% interval spolehlivosti)
***Hodnota p
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
0,209
Poměr rizika menší než 1 znamená hodnoty ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU
*nepřizpůsobený log-rank test
**nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený k mnohonásobnému porovnávání
**Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený k mnohonásobnému porovnávání
NA – nevztahuje se
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu žaludku a karcinomu hlavy a krku, s výjimkou typu II a III méně diferencovaného nasofaryngeálního karcinomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)