| salt:hasText
| - Mezi dutasteridem/tamsulosinem a společným podáváním jednotlivých tobolek dutasteridu a tamsulosinu byla prokázána bioekvivalence.
Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byly provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno 30 % snížení Cmax tamsulosinové kompenenty dutasteridu/tamsulosinu po jídle v porovnání se stavem nalačno. Na AUC tamsulosinu nemá jídlo žádný vliv.
Absorpce
Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost dutasteridu není ovlivňována potravou.
Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Poměr i rozsah absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle. Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat přípravek Duodart stále po stejném jídle. Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.
Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně šest hodin po jedné dávce tamsulosinu, který byl podán po jídle. Ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax u pacientů je přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u starších pacientů, stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.
Distribuce
Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (> 99,5 %) vázán na plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65 % koncentrace v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90 % koncentrace v ustáleném stavu asi po 3 měsících.
Koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po 6 měsících podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí průměrně 11,5 %.
Tamsulosin
Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý (přibližně 0,2 l/kg).
Metabolismus
Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle biotransformován. In vitro je biotransformován izoenzymy 3A4 a 3A5 cytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.
Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 % a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,1 % dávky).
Tamsulosin
U člověka není možná opticky izometrická biologická přeměna z tamsulosin-hydrochloridu [R(-) izomeru] na S (+) izomer. Tamsulosin-hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu P450 v játrech a močí je vyloučeno v nezměněné formě méně než 10 % dávky. Farmakokinetický profil metabolitů u člověka však nebyl ještě stanoven. Studie in vitro naznačují že CYP3A4 a CYP2D6 jsou zahrnuty do metabolismu tamsulosinu stejně jako z malé části i některé další izoenzymy CYP. Inhibice metabolických enzymů v játrech může vést ke zvýšení expozice tamsulosinu. Metabolity tamsulosin-hydrochloridu procházejí před vyloučením ledvinami ve značné míře konjugací na glukuronid nebo sulfát.
Eliminace
Dutasterid
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá nesaturabilní.
Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci. Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až 9 dnů.
Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.
Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9% dávky je v ní přítomno v nezměněné formě.
Po intravenózním podání nebo po perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je eliminační poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí od 5 do 7 hodin. Vzhledem k rychlosti absorpce kontrolované farmakokinetice tobolek tamsulosinu s modifikovaným uvolňováním je zjevný eliminační poločas tamsulosinu po jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně 13 hodin.
Starší pacienti
Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do 87 let po jednorázové dávce 5 mg durasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání věkové skupiny 50 - 69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v eliminačním poločase dutasteridu.
Tamsulosin
Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin-hydrochloridu naznačila, že farmakokinetické dispozice tamsulosin-hydrochloridu mohou být u starších mužů mírně prodloužené v porovnání s mladými, zdravými dobrovolníky. Skutečná clearance je nezávislá na vazbě tamsulosin-hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede až k celkově o 40 % vyšší expozici (AUC) u subjektů ve věku 55 až 75 let v porovnání se subjekty ve věku 20 až 32 let.
Renální dysfunkce
Dutasterid
Vliv renální dysfunkce na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s renální dysfunkcí mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací dutasteridu (viz bod 4.2).
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 6 mužských subjektů s mírnou až středně těžkou (30 ≤ CLcr < 70 mL/min/1.73m2) nebo středně těžkou až těžkou (10 ≤ CLcr < 30 mL/min/1.73m2) poruchou renálních funkcí a u 6 normálních subjektů (CLcr > 90 mL/min/1.73m2). Zatímco změny celkové koncentrace tamsulosin-hydrochloridu v plazmě byly pozorovány jako následek změny vazby na AAG, nevázaná (aktivní) koncentrace tamsulosin-hydrochloridu stejně jako skutečná clearance zůstávaly relativně konstantní. Proto pacienti s poruchou renálních funkcí nevyžadují úpravu dávky tobolek tamsulosin-hydrochloridu. Pacienti s konečnou fází renálního selhání (end-stage renal disease) (CLcr < 10 mL/min/1.73m2) nebyli ještě v klinických studiích hodnoceni.
Hepatální dysfunkce
Dutasterid
Vliv hepatální dysfunkce na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s hepatální dysfunkcí budou zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.2 a bod 4.4).
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovávána u 8 subjektů se středně závažnou jaterní dysfunkcí (Child-Pugh klasifikace stupeň A a B) a u 8 normálních subjektů. Zatímco změna celkové plazmatické koncentrace tamsulosin-hydrochloridu byla pozorována jako následek změny vazby na AAG, nevázaná (aktivní) koncentrace tamsulosin-hydrochloridu zůstávala bez významných změn. Mírné změny (32 %) byly pozorovány pouze u skutečné clearance nevázaného tamsulosin-hydrochloridu. Proto pacienti se středně těžkou jaterní dysfunkcí nevyžadují úpravu dávky tamsulosin-hydrochloridu. Tamsulosin-hydrochlorid nebyl hodnocen u pacientů s těžkou hepatální dysfunkcí.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)