| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: alfa-adrenergní antagonista, ATC kód: G04CA52
Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léků: dutasteridu, duálního inhibitoru 5 α -reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto dva léky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zlepšuje příznaky onemocnění, proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost chirurgického výkonu v souvislosti s BHP.
Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst prostaty a rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině prostaty a hrdle močového měchýře. Přibližně 75% α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a.
SPOLEČNÉ PODÁVÁNÍ DUTASTERIDU A TAMSULOSINU
S přípravkem Duodart nebyly provedeny žádné klinické studie. Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.
V multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n=1623), tamsulosin 0,4 mg/den (n=1611) nebo kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1610) u mužských jedinců se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5 - 10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo alfa-blokátorem. Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.
Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zlepšení příznaků než jednotlivé složky přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno statisticky významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodů.
U společného podávání bylo statisticky významné zlepšení rychlosti proudu moče a BII v porovnání s oběma přípravky v monoterapii.
Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.
Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p<0,001 [95% CI 54,7% až 74,1%]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2% ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9% při léčbě tamsulosinem (p<0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% až 41,7%]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla 4,2% při kombinované léčbě a 5,2% při léčbě dutasteridem.
Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese (definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o (4 body, nežádoucí účinky související s BHP, ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je 8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:
Parametr
Časový úsek
Kombinace
Dutasterid
Tamsulosin
ARM nebo chirurgický zákrok v důsledku BHP (%)
Incidence ve 48 měsících
4,2
5,2
11,9a
Klinická progrese (%)*
48. měsíc
12,6
17,8b
21,5a
IPSS (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16.4]
-3,8a
Qmax (ml/s)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Objem prostaty (ml)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze vstupní hodnoty)
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6a
Objem tranzitorní zóny prostaty (ml) #
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze vstupní hodnoty)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
BHP Impact Index (BII) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka 8 (zdravotní stav související s BHP) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné změny.
*Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ( 4 body, ARM související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
#Hodnocené ve vybraných centrech (13% randomizovaných pacientů)
a. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci
b. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48. měsíci
DUTASTERID
Ve dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4325 mužských subjektů se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ( 30 ml a hodnotu PSA v rozmezí 1,5 - 10 ng/ml, hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie poté pokračovaly jako otevřené rozšířené na 4 roky se všemi pacienty, kteří zůstali ve studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů randomizovaných do skupiny s dutasteridem zůstalo ve studii až do 4.roku. Většina (71 %) ze 2340 subjektů v otevřené rozšířené studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.
Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.
AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající přípravek Avodart byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let v otevřené rozšířené studii.
Qmax (maximální rychlost proudu moči):
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou ( 15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající přípravek Avodart o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou s přípravkem Avodart byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu dalších 2 let v rozšířené otevřené studii.
Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině s přípravkem Avodart 1,8 % (57 % snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95 % CI 30 - 73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.
Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině 4,1 % a ve skupině s přípravkem Avodart 2,2 % (48 % snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 33 - 109), aby se předešlo jedné chirurgické intervenci.
Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně studován, inhibitory 5α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů s androgenní alopecií.
Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoroční studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoročního podávání dutasteridu byly v porovnání s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4 - 1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5 - 5/6 MCIU/ml), hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických studií nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci štítné žlázy.
Neoplazie prsu:
Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3374 paciento-roků expozice dutasteridu a v době registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny 2 případy karcinomu prsu u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo. Ve 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 pacientoroků expozice dutasteridu a 5 027 pacientoroků expozice kombinaci dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.
V současné době není zřejmé, zda mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu existuje kauzální souvislost.
Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 %, resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23% nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kriteria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24 týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.
Srdeční selhání:
Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4844 mužů s BHP (studie CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou léčbu (14/1610; 0,9%) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1623; 0,2%) a tamsulosin (10/1611; 0,6%).
V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou denně (30/4105; 0,7%) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4126; 0,4%). Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid společně s alfa-blokátorem (12/1152; 1,0%) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez alfa-blokátoru (18/2953; 0,6%), placebo s alfa-blokátorem (1/1399, <0,1%), nebo placebo bez alfa-blokátoru (15/2727; 0,6%).
Karcinom prostaty a high-grade tumory
Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6706 subjektůk analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70%).
Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9%) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6%) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5%) a ve skupině s placebem (n=18; 0,5%). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12; 0,5%) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1; <0,1%) (p=0,0035). K dipozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10 bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5% v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1% vs. 0,5%) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p=0,81).
Ve 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl výskyt karcinomu prostaty Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5%) u dutasteridu, (n=11; 0,7%) u tamsulosinu a (n=5; 0,3%) při kombinované léčbě.
Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.
TAMSULOSIN
Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací hladké svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje příznaky jímací, ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a iritační příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení nebo katetrizace je významně oddálena.
Antagonisté alfa1-adrenergní receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence. Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno statisticky významné snížení krevního tlaku.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)