| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty.
ATC kód: M05B A06.
Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové u žen po menopauze vede k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin v důsledku potlačení zvýšeného kostního obratu až na premenopauzální úroveň.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů. Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.
Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách 5 000krát vyšších než je dávka potřebná pro léčbu osteoporózy.
Dlouhodobé podávání jak denní, tak intermitentní (s prodlouženými intervaly bez aplikace dávky) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to i v dávkách toxického rozsahu. U lidí bylo v klinické studii (MF 4411) potvrzeno, že kyselina ibandronová je účinná proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním podávání, tak i při intermitentním podávání s obdobím 9-10 týdnů bez podání dávky.
Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny vypovídající o inhibici kostní resorpce závislé na dávce, včetně suprese močových biochemických markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy kolagenu typu I (NTX)).
U postmenopauzálních žen došlo při každodenním i při intermitentním podávání (s intervalem bez podávání dávky trvajícím 9 - 10 týdnů ve čtvrtletí) kyseliny ibandronové perorálně i intravenózně k biochemickým změnám značícím dávkově závislou inhibici kostní resorpce.
Po intravenózní injekci kyseliny ibandronové došlo k poklesu hladiny C-telopeptidu alfa-řetězce kolagenu typu I v séru (CTX) během 3 - 7 dnů od zahájení léčby a ke snížení hladin osteokalcinu během 3 měsíců.
Po zastavení léčby dochází k opětovnému obnovení patologických hodnot zvýšené kostní přeměny, které se vyskytovaly před léčbou v souvislosti s postmenopauzální osteoporózou.
Histologická analýza biopsií kosti u postmenopauzálních pacientek, jimž byla podávána kyselina ibandronová perorálně v dávce 2,5 mg jednou denně a intermitentně intravenózní dávky až do 1 mg, vždy jednou za 3 měsíce, prokázala po dvou a třech letech léčby normální kvalitu kostí a žádné známky poruchy mineralizace kostí. Po dvou letech léčby kyselinou ibandronovou při injekčním podávání dávky 3 mg bylo rovněž pozorováno očekávané snížení kostního obratu ("bone turnover"), normální kvalita kosti a nepřítomnost poruch mineralizace.
Klinická účinnost
Užití nezávislých rizikových faktorů, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý obrat kostní hmoty a nízký body mass index, má být zváženo při identifikaci žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin.
Kyselina ibandronová 3 mg injekčně jedenkrát za 3 měsíce
Denzita kostní hmoty (bone mineral density, BMD)
Ve dvouleté, randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické, non-inferioritní klinické studii (BM16550) prováděné u postmenopauzálních žen (1386 žen ve věku 55-80 let) s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD) bylo prokázáno, že podávání kyseliny ibandronové injekčně v dávce 3 mg jedenkrát za 3 měsíce je přinejmenším stejně účinné, jako podávání dávky 2,5 mg kyseliny ibandronové jednou denně. Tato účinnost byla potvrzena jak primární analýzou po prvním roce léčby, tak i konfirmační analýzou po dvou letech léčby (tabulka 2).
Primární analýzou údajů získaných ve studii BM16550 po prvním roce a konfirmační analýzou po 2 letech léčby byla prokázána non-inferiorita dávkovacího režimu 3 mg intravenózně jedenkrát za 3 měsíce v porovnání s dávkovacím režimem 2,5 mg perorálně jedenkrát denně, z hlediska průměrného zvýšení BMD v bederní páteři, v celkovém proximálním femuru (total hip), v krčku femuru a trochanteru (tabulka 2).
Tabulka 2: Průměrná relativní změna BMD od výchozích hodnot v bederní páteři, celkovém proximálním femuru, v krčku femuru a trochanteru po jednom roce léčby (primární analýza) a po dvou letech léčby (per-protokol populace) zjištěná ve studii BM16550.
Údaje ze studie BM16550 po prvním roce léčby
Údaje ze studie BM16550 po dvou letech léčby
Průměrná relativní změna od výchozích hodnot v % [95% CI]
Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
(N=377)
Kyselina ibandronová 3 mg injekce jednou za 3 měsíce
(N=365)
Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
(N=334)
Kyselina ibandronová 3 mg injekce jednou za 3 měsíce
(N=334)
BMD v bederní páteři L2-L4
3,8 [3,4; 4,2]
4,8 [4,5; 5,2]
4,8 [4,3; 5,4]
6,3 [5,7; 6,8]
BMD v celkovém proximálním femuru
1,8 [1,5; 2,1]
2,4 [2,0; 2,7]
2,2 [1,8; 2,6]
3,1 [2,6; 3,6]
BMD v krčku femuru
1,6 [1,2; 2,0]
2,3 [1,9; 2,7]
2,2 [1,8; 2,7]
2,8 [2,3; 3,3]
BMD v trochanteru
3,0 [2,6; 3,4]
3,8 [3,2; 4,4]
3,5 [3,0; 4,0]
4,9 [4,1; 5,7]
Navíc byla prokázána superiorita injekčního podávání kyseliny ibandronové 3 mg jedenkrát za 3 měsíce nad perorálním podáváním kyseliny ibandronové 2,5 mg jednou denně, z hlediska zvýšení BMD v bederní páteři v prospektivně plánované analýze po jednom roce (p < 0,001) a po dvou letech (p < 0,001).
Po jednom roce léčby došlo u 92,1 % pacientek, jimž byly aplikovány 3 mg injekce jedenkrát za 3 měsíce, ke zvýšení BMD v bederní páteři nebo tato hodnota zůstala beze změn (pacientky odpovídající na léčbu), v porovnání s 84,9 % pacientek, kterým byla perorálně podávána dávka 2,5 mg jedenkrát denně (p = 0,002). Po dvou letech léčby byla hodnota BMD v bederní páteři vyšší nebo se nezměnila u 92,8 % pacientek, jimž byly aplikovány 3 mg injekce jedenkrát za 3 měsíce, a u 84,7 % pacientek léčených dávkou 2,5 mg perorálně jednou denně (p = 0,001).
Z hlediska BMD v celkovém proximálním femuru odpovídalo na léčbu po prvním roce 82,3 % pacientek, kterým byly aplikovány injekce 3 mg jedenkrát za 3 měsíce, v porovnání se 75,1 % pacientek, které dostávaly 2,5 mg perorálně jedenkrát denně (p=0,02). Po dvou letech léčby se hodnota BMD v celkovém proximálním femuru zvýšila nebo nezměnila u 85,6 % pacientek, jimž byly aplikovány 3 mg injekce jedenkrát za 3 měsíce, a u 77,0 % pacientek léčených dávkou 2,5 mg perorálně jednou denně (p=0,004).
Podíl pacientek, u nichž po prvním roce léčby došlo ke zvýšení BMD v bederní páteři i v celkovém proximálním femuru nebo se tyto hodnoty nezměnily, byl 76,2 % ve skupině, jíž byly aplikovány 3 mg injekce jedenkrát za 3 měsíce, a 67,2 % ve skupině léčené dávkou 2,5 mg perorálně jednou denně (p=0,007). Po dvou letech bylo toto kritérium splněno u 80,1 % pacientek ve skupině léčené 3 mg injekcemi jedenkrát za 3 měsíce a u 68,8 % pacientek ve skupině léčené dávkou 2,5 mg perorálně jednou denně (p=0,001).
Biochemické markery kostního obratu
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie. V 12. měsíci byl u léčebného režimu s podáváním intravenózních injekcí 3 mg jedenkrát za 3 měsíce medián relativní změny od výchozích hodnot -58,6 % a u režimu s podáváním dávky 2,5 mg perorálně jednou denně -62,6 %. Na léčbu odpovídalo 64,8 % pacientek, jimž byla intravenózně aplikována dávka 3 mg jedenkrát za tři měsíce, a 64,9 % pacientek léčených perorálně dávkou 2,5 mg jednou denně (odpověď na léčbu byla definována jako snížení o >50 % od výchozích hodnot). Snížení CTX v séru přetrvávalo více než 2 roky u více než poloviny pacientek, které odpovídaly na léčbu v obou léčebných skupinách.
Na základě výsledků studie BM16550 se předpokládá, že kyselina ibandronová podávaná formou intravenózních injekcí v dávce 3 mg jedenkrát za tři měsíce je v prevenci zlomenin přinejmenším stejně účinná jako kyselina ibandronová podávaná perorálně v dávce 2,5 mg jednou denně.
Kyselina ibandronová 2,5 mg ve formě tablet jedenkrát denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této exploratorní studii bylo hodnoceno perorální podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně a 20 mg intermitentně. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD v bederní páteři v rozmezí od 2 do 5 SD pod premenopauzálním průměrem (T-skóre) a to alespoň v jednom obratli [L1 – L4] a s jednou až čtyřmi předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 m.j. vitaminu D denně.
Účinnost byla zhodnocena u 2928 pacientek. Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 % (p = 0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61 % (p = 0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p = 0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.
Po třech letech léčby byla také signifikantně snížena incidence klinických zlomenin obratlů o 49 % (p = 0,011). Výrazný účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p < 0,0001).
Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI).
Placebo
(N=974)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika výskytu �nových morfometrických vertebrálních fraktur
62 %
(40,9, 75,1)
Incidence nových morfometrických vertebrálních fraktur
9,56 %
(7,5; 11,7)
4,68 %
(3,2; 6,2)
Snížení relativního rizika výskytu klinických vertebrálních fraktur
49 %
(14,03; 69,49)
Incidence klinických vertebrálních fraktur
5,33 %
(3,73; 6,92)
2,75 %
(1,61; 3,89)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v bederní páteři ve 3.roce
1,26 %
(0,8; 1,7)
6,54 %
(6,1; 7,0)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru ve 3.roce
-0,69 %
(-1,0; -0,4)
3,36 %
(3,0; 3,7)
Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5 (tabulka 4). Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace.
Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) sledující účinek na zlomeniny u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre pod –2,5.
Placebo
(N = 587)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N = 575)
Snížení relativního rizika výskytu �nových morfometrických vertebrálních fraktur
59 %
(34,5; 74,3)
Incidence nových morfometrických vertebrálních fraktur
12,54 %
(9,53; 15,55)
5,36 %
(3,31; 7,41)
Snížení relativního rizika výskytu klinických vertebrálních fraktur
50 %
(9,49; 71,91)
Incidence klinických vertebrálních fraktur
6,97 %
(4,67; 9,27)
3,57 %
(1,89; 5,24)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v bederní páteři ve 3.roce
1,13 %
(0,6; 1,7)
7,01 %
(6,5; 7,6)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru ve 3.roce
-0,70 %
(-1,1; -0,2)
3,59 %
(3,1; 4,1)
V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání ibandronátu byla prokázána účinnost u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.
Denní perorální podávání tablet kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg vedlo v postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních místech skeletu.
Po třech letech léčby bylo zvýšení BMD v bederní páteři ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám 2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.
Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a dosáhly maxima suprese za �3 – 6 měsíců užívání 2,5 mg kyseliny ibandronové jednou denně.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Pediatrická populace
Podávání kyseliny ibandronové nebylo v pediatrické populaci studováno, proto nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)