| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty.
ATC kód: M05B A06.
Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do premenopauzálních hodnot u žen po menopauze.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů. Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.
Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách 5 000krát vyšších než je dávka potřebná pro léčbu osteoporózy.
Dlouhodobé podávání jak denní, tak intermitentní (s prodlouženými intervaly bez aplikace dávky) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to i v dávkách toxického rozsahu. U lidí bylo v klinické studii (MF 4411) potvrzeno, že kyselina ibandronová je účinná proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním podávání, tak i při intermitentním podávání s obdobím 9-10 týdnů bez podání dávky.
Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny vypovídající o inhibici kostní resorpce závislé na dávce, včetně suprese močových biochemických markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy kolagenu typu I (NTX)).
Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly perorálně podány celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28 %), přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69 %). Po podání třetí a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74 %, a po 28 dnech od podání čtvrté dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56 %. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce.
Klinická účinnost
Užití nezávislých rizikových faktorů, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý obrat kostní hmoty a nízký body mass index, má být zváženo při identifikaci žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin.
Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně.
Denzita kostní hmoty (bone mineral density, BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD) bylo prokázáno, že podávání kyseliny ibandronové v dávce 150 mg jednou měsíčně je z hlediska zvýšení BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.
Tato účinnost byla potvrzena jak primární analýzou po prvním roce léčby, tak i konfirmační analýzou po dvou letech léčby (tabulka 2).
Tabulka 2: Průměrná relativní změna BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, u celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.
Údaje ze studie BM 16549 po jednom roce
Údaje ze studie BM 16549 po dvou letech
Průměrná relativní změna od výchozích hodnot v % [95% CI]
Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
(N=318)
Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně
(N=320)
Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
(N=294)
Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně
(N=291)
BMD v bederní páteři L2-L4
3,9 [3,4; 4,3]
4,9 [4,4; 5,3]
5,0 [4,4; 5,5]
6,6 [6,0; 7,1]
BMD v celkovém proximálním femuru
2,0 [1,7; 2,3]
3,1 [2,8; 3,4]
2,5 [2,1; 2,9]
4,2 [3,8; 4,5]
BMD v krčku femuru
1,7 [1,3; 2,1]
2,2 [1,9; 2,6]
1,9 [1,4; 2,4]
3,1 [2,7; 3,6]
BMD v trochanteru
3,2 [2,8; 3,7]
4,6 [4,2; 5,1]
4,0 [3,5; 4,5]
6,2 [5,7; 6,7]
Navíc byla prokázána superiorita podávání kyseliny ibandronové 150 mg jednou měsíčně nad podáváním 2,5 mg jednou denně, z hlediska zvýšení BMD v bederní páteři v prospektivně plánované analýze po jednom roce (p = 0,002) a po dvou letech (p < 0,001).
Po jednom roce léčby (primární analýza účinnosti) došlo u 91,3 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD v bederní páteři nebo tato hodnota zůstala beze změn (pacientky odpovídající na léčbu), v porovnání s 84,0 % pacientek, které užívaly kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p = 0,005). Po dvou letech odpovídalo na léčbu ve skupině léčené kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně 93,5 % pacientek a ve skupině léčené kyselinou ibandronovou 2,5 mg jednou denně 86,4 % pacientek (p = 0,004).
Z hlediska BMD v celkovém proximálním femuru došlo po jednom roce léčby u 90,0 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 76,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu (p < 0,001). Po dvou letech léčby došlo u 93,4 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 78,4 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu (p < 0,001).
Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p < 0,001). Po dvou letech léčby splňovalo tato kriteria 87,1 % pacientek kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 70,5 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p < 0,001).
Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie, tedy ve 3., 6., 12. a 24. měsíci. Po jednom roce léčby (primární analýza účinnosti) byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 76 % u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 67 % u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně. Po dvou letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68 % ve skupině s dávkou 150 mg jednou měsíčně a 62 % ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.
Po jednom roce léčby došlo u 83,5 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 73,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p = 0,006) k odpovědi na léčbu (definována jako snížení o ≥ 50 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou letech odpovídalo na léčbu 78,7 % pacientek ve skupině léčené 150 mg měsíčně a 65,6 % pacientek ve skupině léčené 2,5 mg denně (p=0,002).
Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že kyselina ibandronová podávaná v dávce 150 mg jednou měsíčně bude přinejmenším stejně účinná v prevenci zlomenin, jako při podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.
Kyselina ibandronová 2,5 mg ve formě tablet jedenkrát denně.
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této exploratorní studii bylo hodnoceno perorální podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně a 20 mg intermitentně. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD v bederní páteři v rozmezí od 2 do 5 SD pod premenopauzálním průměrem (T-skóre) a to alespoň v jednom obratli [L1 – L4] a s jednou až čtyřmi předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 m.j. vitaminu D denně.
Účinnost byla zhodnocena u 2928 pacientek. Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 % (p = 0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61 % (p = 0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p = 0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.
Po třech letech léčby byla také signifikantně snížena incidence klinických zlomenin obratlů o 49 % (p = 0,011). Výrazný účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p < 0,0001).
Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI).
Placebo
(N=974)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika výskytu �nových morfometrických vertebrálních fraktur
62 %
(40,9; 75,1)
Incidence nových morfometrických vertebrálních fraktur
9,56 %
(7,5; 11,7)
4,68 %
(3,2; 6,2)
Snížení relativního rizika výskytu klinických vertebrálních fraktur
49 %
(14,03; 69,49)
Incidence klinických vertebrálních fraktur
5,33 %
(3,73; 6,92)
2,75 %
(1,61; 3,89)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v bederní páteři ve 3.roce
1,26 %
(0,8; 1,7)
6,54 %
(6,1; 7,0)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru ve 3.roce
-0,69 %
(-1,0; -0,4)
3,36 %
(3,0; 3,7)
Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5 (tabulka 4). Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace.
Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) sledující účinek na zlomeniny u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre pod –2,5.
Placebo
(N = 587)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N = 575)
Snížení relativního rizika výskytu �nových morfometrických vertebrálních fraktur
59 %
(34,5; 74,3)
Incidence nových morfometrických vertebrálních fraktur
12,54 %
(9,53; 15,55)
5,36 %
(3,31; 7,41)
Snížení relativního rizika výskytu klinických vertebrálních fraktur
50 %
(9,49; 71,91)
Incidence klinických vertebrálních fraktur
6,97 %
(4,67; 9,27)
3,57 %
(1,89; 5,24)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v bederní páteři ve 3.roce
1,13 %
(0,6; 1,7)
7,01 %
(6,5; 7,6)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru ve 3.roce
-0,70 %
(-1,1; -0,2)
3,59 %
(3,1; 4,1)
V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání ibandronátu byla prokázána účinnost u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.
Denní perorální podávání tablet kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg vedlo v postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních místech skeletu.
Po třech letech léčby bylo zvýšení BMD v bederní páteři ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám 2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.
Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a dosáhly maxima suprese za �3 – 6 měsíců užívání 2,5 mg kyseliny ibandronové jednou denně.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené osteoresorpci spojené s postmenopauzální osteoporózou.
Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace.
Pediatrická populace
Podávání kyseliny ibandronové nebylo v pediatrické populaci studováno, proto nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)