| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika: diazepiny, oxazepiny a thiazepiny, ATC kód: N05AH04.
Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské krevní plazmě norkvetiapin interagují s širokým rozmezím neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin vykazují afinitu k mozkovým serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1- a D2- receptorům. V této kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou k 5HT2 oproti D2- receptorům lze uvažovat, že tato skutečnost přispívá ke klinickým antipsychotickým účinkům a nižším vedlejším extrapyramidálním symptomům (EPS) kvetiapinu ve srovnání s typickými antipsychotiky. Navíc má norkvetiapin vysokou afinitu k norepinefrinovému transportéru (NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají též vysokou afinitu k histaminergním a adrenergním α1 receptorům s nižší afinitou k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Kvetiapin nemá žádnou význačnou afinitu k cholinergním, muskarinovým či benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin je aktivní v testech antipsychotické aktivity, jako je podmíněná vyhýbavá reakce. Také blokuje působení dopaminových agonistů, měřené buď behaviorálně nebo elektrofyziologicky, a zvyšuje koncentrace dopaminového metabolitu, neurochemického indexu D2-receptorové blokády.
V preklinických testech prediktivních pro EPS má kvetiapin na rozdíl od typických antipsychotik atypický profil. Kvetiapin nevyvolává po chronickém podávání hypersenzitivitu dopaminových D2-receptorů. Při efektivních dávkách blokujících dopaminový D2-receptor způsobuje kvetiapin pouze slabou katalepsii. Po chronickém podávání vykazuje kvetiapin selektivitu vůči limbickému systému depolarizační blokádou mezolimbických avšak nikoli nigrostriatálních neuronů obsahujících dopamin. Po akutním i chronickém podávání vykazuje kvetiapin minimální dystonické působení u opic rodu Cebus senzibilizovaných haloperidolem i u takových, které dosud nedostávaly léky (viz bod 4.8).
Klinická účinnost:
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích pacientů užívajících různé dávky kvetiapinu nebyly žádné rozdíly mezi skupinami kvetiapinu a placeba co do výskytu EPS nebo současného použití anticholinergních přípravků. Jedna placebem kontrolovaná studie hodnotící pevné dávky kvetiapinu v rozmezí 75 až 750 mg/d nevykázala žádný vzrůst EPS nebo současného použití anticholinergních přípravků.
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky kvetiapinu do 800 mg/d při léčbě středně závažných až závažných manických epizod monoterapií i kombinovanou terapií spolu s lithiem nebo divalproexem nebyly žádné rozdíly mezi skupinami kvetiapinu a placeba co do výskytu EPS nebo současného použití anticholinergních přípravků.
V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou podmíněnou demencí nebyl výskyt nepříznivých cerebrovaskulárních událostí na 100 pacient-roků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo.
Při léčbě středně závažných až závažných manických epizod vykazoval kvetiapin vyšší účinnost než placebo ve snižování manických symptomů v 3. a 12. týdnu ve dvou studiích v rámci monoterapie. Neexistují žádné údaje z dlouhodobých studií, které by prokázaly účinnost kvetiapinu při prevenci následných manických či depresivních epizod. Údaje o kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem při akutních středně závažných až závažných manických epizodách v týdnech 3 a 6 jsou omezené; kombinovaná terapie je však dobře tolerována. Tyto údaje ukázaly aditivní účinek v 3. týdnu. Druhá studie neukázala aditivní účinek v 6. týdnu.
V posledním týdnu byl medián dávky kvetiapinu u osob reagujících na léčbu zhruba 600 mg/d a zhruba 85 % těchto osob bylo v dávkovém rozmezí 400 až 800 mg/d.
Ve čtyřech klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně závažnými až závažnými depresivními epizodami bipolární poruchy I nebo II vykazoval kvetiapin IR 300 mg a 600 mg významně vyšší výsledky než placebo pro relevantní výsledné ukazatele: střední zlepšení MADRS a odpověď definovaná jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozím hodnotám. Nebyly žádné rozdíly mezi pacienty, kteří dostávali kvetiapin IR v dávkách 300 a 600 mg.
V pokračující fázi těchto dvou studií bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba pacientů reagujících na kvetiapin IR 300 nebo 600 mg byla účinná ve srovnání s placebem vzhledem k depresivním symptomům avšak nikoli vzhledem k manickým symptomům.
Ve dvou studiích prevence recidivy choroby hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálad u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami vykazovala kombinace s kvetiapinem vyšší účinnost než monoterapie stabilizátory nálad při prodlužování doby do recidivy jakékoli nepříznivé změny nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně, celkem 400 nebo 800 mg/d v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
V jedné dlouhodobé studii (trvání doby léčby až dva roky) hodnotící prevenci recidivy u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými episodami měl kvetiapin vyšší účinnost než placebo při prodlužování doby do recidivy jakékoli nepříznivé změny nálady (manické, smíšené či depresivní) u pacientů s bipolární poruchou I. Počet pacientů s nepříznivou změnou nálady byl 91 (22,5 %) ve skupině kvetiapinu, 208 (51,5 %) ve skupině placeba a 95 (26,1 %) ve skupině lithia. U pacientů reagujících na kvetiapin nebylo při srovnání pokračující léčby kvetiapinem s přechodem z kvetiapinu na lithium zjištěno, že by přechod na lithium souvisel s prodloužením doby do recidivy některé nepříznivé změny nálady.
Klinické studie prokázaly, že je kvetiapin účinný při schizofrenii a manii, je-li podáván dvakrát denně, i když farmakokinetika kvetiapinu vykazuje poločas zhruba 7 h. To je dále podloženo údaji ze studie pomocí pozitronové emisní tomografie (PET), která zjistila, že se obsazenost 5HT2- a D2-receptorů kvetiapinem udržuje po dobu až 12 h. Bezpečnost a účinnost dávek převyšujících 800 mg/d nebyla hodnocena.
Dlouhodobá účinnost kvetiapinu IR při prevenci schizofrenických relapsů nebyla hodnocena zaslepými klinickými studiemi. V otevřených studiích byl kvetiapin u osob se schizofrenií účinný pro udržování klinického zlepšení během pokračující léčby pacientů reagujících na počátku terapie, což ukazuje na určitou dlouhodobou účinnost.
Ve studiích monoterapie kontrolovaných placebem byl u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/litr výskyt alespoň jednoho případu počtu neutrofilů <1,5 x 109/litr 1,72 % u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 0,73 % u pacientů dostávajících placebo. Ve všech klinických studiích (kontrolované placebem, otevřené, s účinnou srovnávací látkou; pacienti s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥1,5 x 109/litr) byl výskyt alespoň jednoho případu počtu neutrofilů <0,5 x 109/litr 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0 % u pacientů dostávajících placebo a výskyt ≥0,5 - <1.0 x 109/litr byl 0,75 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0,11 % u pacientů dostávajících placebo.
Děti a dospívající (stáří 10 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla sledována v jedné třítýdenní, placebem kontrolované studii zaměřené na léčbu mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Zhruba 45 % této populace pacientů mělo navíc diagnózu ADHD. Dále byla provedena jedna šestitýdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n = 222 pacientů ve věku 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na léčbu kvetiapinem. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/d, druhý den zvýšena na 100 mg/d a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400 ‑ 600 mg/d; schizofrenie 400 ‑ 800 mg/d) vzestupně po 100 mg/d a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba mínus placebo) – 5,21 pro kvetiapin 400 mg/d a – 6,56 pro kvetiapin 600 mg/d. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/d, 58 % pro 600 mg/d a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba mínus placebo) – 8,16 pro kvetiapin 400 mg/d a –9,29 pro kvetiapin 800 mg/d. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/d), ani vysokou dávkou kvetiapinu (800 mg/d) kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové skupině.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem podávaným flexibilně v rozmezí 400 ‑ 800 mg/d poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a adolescentů byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu; extrapyramidální symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidální symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u adolescentů (13 ‑ 17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (například akatizie, třes, extrapyramidální porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová rigidita, dyskineze) nepřesáhl 4,1 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a adolescentů (10 ‑ 17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10 – 17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥7% své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 směrodatné odchylky od bazální hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3% pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kriterium.
Sebevražda/myšlenky na sebevraždu nebo klinické zhoršení
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů <18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů <18 let
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)