| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika: ATC kód: L01X X17.
Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy , který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem
DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy topotekanem vede v buňce k
indukci jednovláknových zlomů v DNA.
Relabující ovariální karcinom
Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky (n 112, resp. n 114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95%) u 20,5% (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14% (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).
V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16%. Střední doba do začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6 – 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10%.
Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8 ).
8
�
Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.
Relabující SCLC
Ve fázi III klinické studie (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba (BSC) (n=71) se samotnou BSC (n=70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby (střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v
kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95 % IS: 0,45;
0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů (95 % IS 18,3;
31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95 % IS11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p=0,0104).
Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.
K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu, byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1).
Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.
Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním topotekanem nebo intravenózním topotekanem.
Studie 065
Studie 396
Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
(N = 52)
(N = 54)
(N = 153)
(N = 151)
Střední doba přeţití
(týdny)
(95% IS)
32,3
(26,3; 40,9)
25,1
(21,1;33,0)
33,0
(29,1; 42,4)
35,0
(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% IS)
0,88 (0,59; 1,31)
0,88 (0,7;1,11)
Četnost odpovědi (%)
(95% IS)
23,1 (11,6; 34,5)
14,8 (5,3; 24,3)
18,3 (12,2; 24,4)
21,9 (15,3;28,5)
Rozdíl v četnosti odpovědi
(95% IS)
8,3 (-6,6; 23,1)
-3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do začátku
progrese (týdny)
(95% IS)
14,9
(8,3; 21,3)
13,1
(11,6; 18,3)
11,9
(9,7; 14,1)
14,6
(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% IS)
0,90 (0,60; 1,35)
1,21 (0,96; 1,53)
N = celkový počet léčených pacientů.
IS = interval spolehlivosti.
9
�
Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, Adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % CI 0,78 – 1,40).
Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního
karcinomu (n=480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první volby byla
20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % CI: 27,6; 33,4).
V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činila míra odpovědi na léčbu 4,0 %.
Karcinom děložního hrdla
Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné Skupinou pro gynekologickou onkologii (Gynaecological Oncology Group ,GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n=147) se samotnou cisplatinou (n=146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).
Tabulka 2. Výsledky studie GOG-0179.
ITT populace
Cisplatina
50 mg/m2 d. 1 q21 d.
Cisplatina
50mg/m2 d. 1 + Topotekan
0,75mg/m2 dx3 q21
Přežití (měsíce)
(n= 146)
(n = 147)
Medián (95% I.S.)
6,5 (5,8; 8,8)
9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizik (95% I.S.)
0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota
0,033
Pacientky
bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina
Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)
(n= 46)
(n = 44)
Medián (95% I.S.)
8,8 (6,4; 11,5)
15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik (95% I.S.)
0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina
Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)
(n= 72)
(n = 69)
Medián (95% I.S.)
5,9 (4,7; 8,8)
7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik (95% I.S.)
0,85 (0,59; 1,21)
U pacientek (n=39), u kterých došlo k rekurenci onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii
s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95 % I.S.: 2,6;
6,1) oproti 4,5 měsíce (95 % I.S.: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik
1,15 (0,59; 2,23).
10
�
U pacientek (n=102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % I.S.: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95 % I.S.: 4,9;
9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).
Pediatričtí pacienti
Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.
V otevřené studii zahrnující děti (n=108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let)
s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0 mg/m2 ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita
byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %)
cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podána transfúze erytrocytů a 50 pacientů (46 %) dostalo transfúzi trombocytů ve více než 139, respektive 159 cyklech (30,5 %, resp. 34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši 2,0 mg/m2/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)