| salt:hasText
| - Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2–2,5 ng/ml po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.
Metabolismus
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro , se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.
Cmax aktivního metabolitu je dvakrát vyšší po jednorázové nárazové dávce 300 mg klopidogrelu než po čtyřech dnech 75mg udržovací dávky. Cmax se vyskytuje přibližně 30 až 60 minut po podání.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.
Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují většinu alel se sníženou funkcí v bílé populaci (85 %) a v asijské populaci (99 %) slabých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s chybějícím nebo se sníženým metabolismem se vyskytují méně často a zahrnují CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o genotypové frekvenci slabých CYP2C19 metabolizátorů uvádějí přibližně 2 % v bělošské, 4 % v černošské a 14 % v čínské populaci. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.
Ve zkřížené studii u 40 zdravých dobrovolníků, po 10 ve čtyřech skupinách metabolisátorů CYP2C19 (ultra rychlý, rychlý, středně rychlý a pomalý), byly hodnoceny farmakokinetické a antiagregační odpovědi po užití 300 mg následovaných 75 mg/den a 600 mg následovaných 150 mg/den, celkem po dobu 5 dnů (ustálený stav). Nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici aktivního metabolitu a střední inhibice agregace krevních destiček (IPA) mezi ultra rychlými, rychlými a středně rychlými metabolisátory. U pomalých metabolisátorů se expozice aktivního metabolitu snížila o 63-71 % v porovnání k rychlým metabolisátorům. Po dávkovém režimu 300 mg/75 mg klesly antiagregační odpovědi u pomalých metabolisátorů s průměrem IPA (5 μm ADP) o 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin ) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolisátorů. Když pomalí metabolisátoři užili dávku 600 mg/150 mg, expozice aktivního metabolitu byla větší, než v režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byla IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což bylo více než u pomalých metabolizátorů s dávkou 300 mg/75 mg a byla podobná jako u ostatních skupin metabolizátorů CYP2C19 léčených 300 mg/75 mg. Výsledky klinických studií nestanovily vhodné dávkování pro tuto skupinu pacientů.
V souladu s výše uvedenými výsledky bylo v meta analýze 6 studií se 335 subjekty léčenými klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivního metabolitu byla snížena o 28 % pro středně rychlé metabolisátory a 72 % pro pomalé metabolisátory, zatímco inhibice agregace destiček (5 μm ADP) byla snížena s rozdíly v IPA o 5,9 % resp.21,4 % při porovnání s rychlými metabolitátory.
Vliv genotypu CYP2C19 na klinické výsledky u pacientů léčených klopidogrelem nebyl hodnocen v prospektivní, randomizované, kontrolované studii. Nicméně bylo provedeno mnoho retrospektivních analýz vyhodnocujících tento vliv u pacientů léčených klopidogrelem, pro něž jsou výsledky genotypizace: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), stejně jako bylo publikováno množství kohortových studií.
V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortových studiích (Collet, Sibbing, Giusti) měly kombinované skupiny pacientů buď se středně rychlým nebo pomalým metabolismem vyšší míru kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) nebo trombózu stentu v porovnání s rychlými metabolizátory.
V CHARISMA a jedné kohortové studii (Simon), byl zvýšený počet příhod pozorován pouze u pomalých metabolizátorů v porovnání k rychlým metabolizátorům.
V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jedné kohortové studii (Trenk) nebyl zaznamenán zvýšený počet příhod na základě stavu metabolizátorů.
Žádná z těchto analýz nebyla dostatečně velká, aby odhalila rozdíly ve výsledku pomalých metabolisátorů.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5-15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů.
Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)