| salt:hasText
| - Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV- seropozitivních pacientů, pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.
Absorpce
Valganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a extenzivně se metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči valgancikloviru je přechodná a nízká. Absolutní biologická dostupnost gancikloviru z valgancikloviru byla přibližně 60 % ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná expozice gancikloviru je podobná jako po intravenózním podání (viz tabulka níže).
Valganciklovir u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů:
Systémová expozice u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru a valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:
Parametr
Ganciklovir�(5 mg/kg, i.v.)�n = 18
Valganciklovir (900 mg, p.o.)�n = 25
Ganciklovir
Valganciklovir
AUC(0 - 12 h) ((g.h/ml)
28,6 ( 9,0
32,8 ( 10,1
0,37 ( 0,22
Cmax ((g/ml)
10,4 ( 4,9
6,7 ( 2,1
0,18 ( 0,06
Účinnost gancikloviru dle prodloužení intervalu progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou expozicí (AUC).
Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů:
Systémová expozice gancikloviru v rovnovážném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při každodenním perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:
Parametr
Ganciklovir�(1000 mg třikrát denně�n = 82
Valganciklovir �(900 mg jednou denně)�n = 161
Ganciklovir
AUC (0 - 24h) ((g.h/ml)
28,0 ( 10,9
46,3 ( 15,2
Cmax ((g/ml)
1,4 ( 0,5
5,3 ( 1,5
Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním podání valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu renální funkce obdobná.
Po podání valgancikloviru ve formě perorálního roztoku byla zjištěna stejná systémová expozice gancikloviru jako při podávání přípravku v tabletách.
Účinek jídla:
Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru po podání valgancikloviru v rozmezí dávky od 450 do 2625 mg byla prokázána pouze při příjmu stravy. Pokud byl valganciklovir podáván s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší hodnoty střední AUC gancikloviru (přibližně 30 %), i střední hodnoty Cmax gancikloviru (přibližně 14 %) než nalačno. Pokud je VALCYTE podáván s jídlem, klesají také individuální odchylky v expozici gancikloviru. V klinických studiích byl VALCYTE podáván pouze současně s jídlem. Proto je doporučováno podávat VALCYTE s jídlem (viz bod 4.2).
Distribuce
Vzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru na bílkoviny. Vazba gancikloviru na plazmatické bílkoviny je 1–2 % při plazmatických koncentracích látky od 0,5 až 51 (g/ml. Distribuční objem(Vd) gancikloviru v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 0,680 ( 0,161 l/kg (n=114).
Metabolizmus
Valganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné metabolity. Po perorálním podání jedné dávky (1000 mg) radioaktivně značeného gancikloviru netvořilo množství metabolitu více než 1–2 % z celkové radioaktivity naměřené ve stolici a v moči.
Eliminace
Po podání přípravku VALCYTE je stejně jako u gancikloviru hlavní cestou eliminace valgancikloviru renální exkrece glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Renální clearance tvoří 81,5 % ( 22 % (n=70) systémové clearance gancikloviru. Dle post-hoc Bayesovských odhadů je průměrná zdánlivá clearance gancikloviru v populaci pacientů s ClCr > 60 ml/min rovna 14,05 ± 4,13 l/h. U pacientů s poruchou funkce ledvin je průměrná zdánlivá clearance gancikloviru 8,46 ± 1,67 l/h (CrCl mezi 40 až 60 ml/min) a 7,00 ± 1,08 l/h (CrCl mezi 25 až 40 ml/min).
Poločas gancikloviru z valgancikloviru je u HIV a CMV seropozitivních pacientů 4,1 ( 0,9 hodin.
Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Snižující se funkce ledvin vede ke snížení clearance gancikloviru z valgancikloviru s odpovídajícím prodloužením eliminačního poločasu. Proto je u pacientů se sníženou funkcí ledvin nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a bod 4.4).
Pacienti na hemodialýze
Pro pacienty léčené hemodialýzou se doporučuje individuálně přizpůsobit dávkování přípravku VALCYTE ve formě prášku pro přípravu perorálního roztoku (viz body 4.2 a bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku VALCYTE nebyla u pacientů se sníženou funkcí jater studována. Vzhledem k tomu, že je ganciklovir je eliminován ledvinami, neměla by porucha funkce jater farmakokinetiku gancikloviru ovlivnit, a proto není doporučováno žádné zvláštní dávkování.
Pediatričtí pacienti
Ve farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po dobu až 100 dnů. Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna věková rozmezí a byly srovnatelné s dospělými. Modelování famakokinetiky populace prokázalo, že biologická dostupnost byla přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným povrchem, tak renálními funkcemi. U pacientů s clearance kreatininu 70,4 ml/min byla průměrná celková clearance 5,3 l/h (88,3 ml/min). Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty Cmax, t½ a AUC včetně standardních odchylek u příslušných pediatrických věkových skupin ve srovnání s údaji od dospělých pacientů:
PK parametr
Dospělí*
Pediatričtí pacienti
≥ 18 let�(n=160)
≤ 2 roky (n=17)
> 2 - < 12 let�(n=21)
≥ 12 let�(n=25)
AUC0-24h ((g . h/ml)
46,3 ( 15,2
64,3 ± 29,2
59,2 ± 15,1
50,3 ± 15,0
Cmax ((g/ml)
5,3 ( 1,5
10,3 ± 3,3
9,4 ± 2,7
8,0 ± 2,4
Clearance (l/h)
12,7 ± 4,5
2,5 ± 2,4
4,5 ± 2,9
6,4 ± 2,9
t1/2 (h)
6,5 ± 1,4
3,1 ±1,4
4,1 ± 1,3
5,5 ± 1,1
* Výňatek z hlášení ze studie PV 16000
Jednodenní dávkování přípravku Valcyte bylo založeno na velikosti tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (CrCl) odvozené z modifikovaného Schwartzova vzorce a bylo vypočítáno za použití následující rovnice:
Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x CrCl (vypočítaná za použití modifikovaného Schwartzova vzorce), kde
kde k = 0,45 u pacientů ve věku < 2 roky, 0,55 pro chlapce ve věku 2 až < 13 let a dívky ve věku 2 až 16 let a 0,7 pro chlapce ve věku 13 až 16 let.
Dávka nesmí překročit dávku pro dospělé 900 mg. Pokud při výpočtu clearance kreatininu podle Schwartze překročí výsledné hodnoty 150 ml/min/1,73 m2, pak se v rovnici použije maximální hodnota 150 ml/min/1,73 m2. Je nutné poznamenat, že dávkovací algoritmus u pediatrických pacientů byl vyvinut pouze na základě farmakokinetických údajů a nebyl ověřen ve studiích účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1).
Farmakokinetika gancikloviru byla rovněž hodnocena u 24 novorozenců ve věku 8 až 34 dnů se symptomatickým kongenitálním onemocněním CMV. Všichni pacienti dostávali ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát denně. Pacienti byli poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku pro přípravu perorálního roztoku pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně. Valganciklovir prášek pro přípravu perorálního roztoku v dávce 16 mg/kg dvakrát denně poskytuje u novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir v dávce 6 mg/kg podaný intravenózně dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice gancikloviru, jako je účinná intravenózní dávka u dospělých, tedy 5 mg/kg. Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty AUC, Cmax a t½ včetně standardních odchylek ve srovnání s údaji od dospělých pacientů:
PK Parametr
Dospělí
Novorozenci
5 mg/kg GAN
Jednorázová dávka�(n=8)
6 mg/kg GAN
Dvakrát denně�(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně�(n=19)
AUC0-∞ (mg.h/l)
25,4 ± 4,32
-
-
AUC12h (mg . h/l)
-
38,2 ± 42,7
30,1 ± 15,1
Cmax ((g/ml)
9,03± 1,26
12,9 ± 21,5
5,44 ± 4,04
t1/2 (h)
3,32 ± 0,47
2,52 ± 0,55
2,98 ± 1,26
GAN = Ganciklovir, i.v.
VAL = Valganciklovir, perorálně
Farmakokinetické modelování prokázalo, že u novorozenců byla typická hodnota clearance (l/h) 0,146 x tělesná hmotnost1,68, distribuční objem (l) 1,15 x tělesná hmotnost a biologická dostupnost gancikloviru 54 %. Tyto údaje jsou příliš omezené, aby umožnily udělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů s kongenitální infekcí CMV.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)