| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, Diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05AH04.
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum.
Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v plasmě člověka, N-desalkyl-kvetiapin reagují s širokou škálou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a N-desalkyl-kvetiapin projevují zvýšenou afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1- a D2- receptorům v mozku. Tato kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2- receptorům pravděpodobně přispívá k antipsychotickým vlastnostem a nízkému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) kvetiapinu.
Navíc, N-desalkyl-kvetiapin má vysokou afinitu k přenašečům norepinefrinu (NET). Kvetiapin a N-desalkyl-kvetiapin mají také vysokou afinitu histaminovým a adrenergním α1- receptorům, a nižší afinitu k adrenergním α2- receptorům a 5-HT1A serotoninovým receptorům. Kvetiapin má pouze nepatrnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových nežádoucích účinků má kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních neuroleptik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální dopaminergní neurony. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje kvetiapin minimální tendenci k vyvolání dystonických reakcí. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že kvetiapin by měl mít minimální tendenci vyvolávat EPS. Je známo, že látky, které mají malou schopnost vyvolávat EPS, mají pravděpodobně i nižší schopnost vyvolat tardivní dyskinézi (viz bod 4.8).
Není známo, do jaké míry se podílí u lidí N-desalkyl-kvetiapin na farmakologické aktivitě kvetiapinu.
Klinická účinnost
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií, užívajících různé dávky kvetiapinu, nebyly zjištěny rozdíly v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozsahu 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst incidence EPS nebo současného užívání anticholinergik.
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg/den, používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z čehož byly 2 studie provedeny pro monoterapii a 2 pro kombinovanou léčbu s lithiem nebo valproátem sodným, nebyly nalezeny rozdíly v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem.
V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl ve skupině užívající kvetiapin výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích účinků vyšší než ve skupině s placebem.
Ve dvou studiích kvetiapinu, používaného v monoterapii na léčbu středně těžkých až těžkých manických epizod, vykazoval kvetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických příznaků ve 3. a 12. týdnu. Nejsou k dispozici data z dlouhodobých studií účinnosti kvetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o současném užívání kvetiapinu s valproátem sodným nebo lithiem v léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod ve 3. a 6. týdnu jsou omezené; nicméně kombinovaná terapie byla dobře tolerována. Data ukázala aditivní účinek ve 3. týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu. Nejsou k dispozici údaje z kombinované terapie trvající déle než 6 týdnů.
Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden byla u respondentů přibližně 600 mg/den a přibližně 85% respondentů užívalo dávku v rozmezí 400 - 800 mg/den.
Ve 4 klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně závažnými až závažnými depresivními epizodami u bipolární poruchy I a II byly výsledky léčby kvetiapinem v dávce 300 mg a 600 mg významně lepší než při podávání placeba v relevantních závěrečných parametrech: průměrné zlepšení MADRS a nejméně 50% zlepšení celkového skóre MADRS od základních hodnot. Nebyl zjištěn rozdíl v účinku mezi pacienty užívajícími 300 mg a 600 mg kvetiapinu.
V pokračovací fázi ve dvou z těchto studií při dlouhodobé léčbě byl kvetiapin v dávce 300 mg a 600 mg účinný ve srovnání s placebem s ohledem na depresivní příznaky, ale ne na příznaky manické.
Ve 2 studiích zaměřených na prevenci opakování příznaků byl kvetiapin hodnocen v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami. Kombinace měla lepší výsledky než monoterapie stabilizátory nálady ve zvýšení intervalu před rekurencí jakékoli epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl užíván 2x denně v celkové dávce 400 až 800 mg denně v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný u schizofrenie a mánie, podává-li se dvakrát denně, přestože kvetiapin má farmakokinetický poločas přibližně 7 hodin. Tato zjištění dále podpořily výsledky studie, využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která určila, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT2- a D2- receptorů udržována po dobu až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyly hodnoceny.
V zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost kvetiapinu v prevenci relapsů. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin dlouhodobě účinný při udržování klinického zlepšení během pokračující léčby u pacientů, u nichž se projevila odpověď na počáteční léčbu, naznačující možnost dlouhodobé účinnosti.
Výsledky placebem kontrolovaných klinických studií, kdy byl kvetiapin podáván jako monoterapie, ukázaly, že mezi pacienty s bazálním počtem neutrofilů (1,5 x 109/ l se vyskytne alespoň jeden s počtem neutrofilů (1,5 x 109/ l, což je incidence 1,72 % u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, oproti 0,73 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Ve všech klinických studiích (placebem kontrolované, otevřené, srovnávací, pacienti s bazálním počtem neutrofilů (1,5 x 109/ l) incidence alespoň jednoho výskytu počtu neutrofilů <0,5 x 109/ l byla 0,21 % u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, oproti 0 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo a incidence alespoň jednoho výskytu počtu neutrofilů (0,5 -< 1,0 x 109/ l byla 0,75 % u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, oproti 0,11 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)