| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Rostlinné alkaloidy a jinápřírodní léčiva, taxany,
Kód ATC: L01C D01
Paklitaxel je nové antimikrotubulární činidlo, které podporuje shromažďování mikrotubulů z dimerů tubulinu a stabilizuje mikrotubuly prevencí před depolymerizací. Tato stabilita má za následek inhibici normální dynamické opětovné organizace sítě mikrotubulů, která je nezbytná pro vitální mezifázi a mitotické buněčné funkce. Dále paklitaxel indukuje abnormální pole nebo svazky mikrotubulů během buněčného cyklu a rozmanité hvězdice mikrotubulů během mitózy.
V první linii chemoterapie karcinomu vaječníku byla bezpečnost a účinnost paklitaxelu hodnocena ve dvou hlavních, randomizovaných, kontrolovaných (vs. cyklofosfamid 750 mg/m2/cisplatin 75 mg/m2) studiích. Ve studii B-MS CA 139-209 dostávalo 650 pacientů s primárním karcinomem vaječníku, stádia IIb-c, III nebo IV maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m2 po dobu 3 hodin) následovaných cisplatinou (75 mg/m2) nebo kontrolou. Druhá hlavní studie (GOG-111/B-MS CA 139-022) vyhodnocovala maximálně 6 běhů buď paklitaxelu (135 mg/m2 po dobu 24 hodin) následovaných cisplatinou (75 mg/m2) nebo kontrolou u více než 400 pacientů s primární rakovinou vaječníku stádia III/IV, s > 1 cm reziduální nemoci po laparotomii nebo s distantními metastázami. Zatímco dva různé způsoby dávkování paklitaxelu nebyly porovnávány přímo navzájem, v obou studiích měli pacienti léčení paklitaxelem v kombinaci s cisplatinou výrazně vyšší míru odezvy, delší dobu do progrese a delší dobu přežití v porovnání se standardní terapií. Zvýšená neurotoxicita, artralgie/myalgie, ale snížená myelosuprese byla pozorována u pacientek s pokročilou rakovinou vaječníku, kterým byla podávána tříhodinová infuze paklitaxelu/cisplatiny ve srovnání s pacientkami, které dostávaly cyklofosfamid/cisplatinu.
V adjuvantní léčbě karcinomu prsu bylo léčeno 3121 pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami adjuvantní paklitaxelovou terapií nebo žádnou chemoterapií po 4 cyklech doxorubicinu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Průměrná doba sledování byla 69 měsíců. Celkově pacienti léčení paklitaxelem měli výrazné snížení až o 18 % v riziku relapsu onemocnění oproti pacientům, kteří dostávali pouze samotné AC (p=0,0014), a výrazné snížení až o 19 % v riziku úmrtí (p=0,0044) ve srovnání s pacienty používajícími samotné AC. Retrospektivní analýza prokázala přínos u všech podskupin pacientů. U pacientů s nádory negativními na hormonový receptor/s neznámými nádory bylo snížení rizika relapsu 28 % (95 % Cl: 0,59-0,86). U podskupiny pacientů s nádory pozitivními na hormonový receptor bylo snížení rizika relapsu 9 % (95 % Cl: 0,78-1,07). Avšak provedení studie nezkoumalo účinnost prodloužené terapie s AC až na 4 cykly. Na základě této jedné studie nelze vyloučit, že pozorované účinky mohou být bodečně z důvodu různé doby trvání chemoterapie mezi těmito dvěmi větvemi (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Z tohoto důvodu je třeba chápat adjuvantní léčbu paklitaxelem jako alternativu k prodloužené léčbě s AC.
Ve druhé velké klinické studii adjuvantní léčby rakoviny prsu s pozitivními uzlinami podobného provedení bylo randomizováno 3060 pacientů, kteří používali nebo nepoužívali 4 cykly paklitaxelu v nejvyšší dávce 225 mg/m2 a potom 4 cykly AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Při průměrné době sledování 64 měsíců bylo u pacientů léčených paklitaxelem zaznamenáno výrazné snížení rizika o 17 % co se týče relapsu onemocnění v porovnání s pacienty, kteří dostávali samotné AC (p=0,006); léčba paklitaxelem vedla ke snížení rizika úmrtí o 7 % (95 % Cl: 0,78-1,12). Všechny analýzy podskupin zvýhodňovaly větev s paklitaxelem. Ve studii pacientů s nádory pozitivními na hormonový receptor bylo snížení rizika relapsu 23 % (95 % Cl: 0,6-0,92), u podskupiny pacientů s nádory negativními na hormonový receptor bylo snížení rizika relapsu 10 % (95 % Cl: 0,7-1,11).
V první linii léčby metastatické rakoviny prsu byla hodnocena bezpečnost a účinnost léčby ve dvou pivotních, randomizovaných, kontrolovaných, nezaslepených studiích fáze III.
V první studii (BMS CA139-278), byla porovnávána kombinace bolus doxorubicin (50 mg/m2) následovaný po 24 hodinách paklitaxelem (220 mg/m2 3-hodinovou infuzí) (AT), oproti standardním režimům FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), obě léčby podávané každé tři týdny v 8 cyklech. Do této randomizované studie bylo zařazeno 267 pacientů s metastatickou rakovinou prsu, kteří nedostávali chemoterapii nebo pouze chemoterapii bez antracyklinu v adjuvantním nastavení. Výsledky prokázaly signifikantní rozdíl v době progrese u pacientů dostávajících AT v porovnání k těm, kteří obdrželi FAC (8,2 vs 6,2 měsíců; p=0,029). Průměrná doba přežití byla ve prospěch léčby paklitaxelem/doxorubicinem vs. FAC (23,0 vs. 18,3 měsíců; p=0,004). Ve větvi s AT a FAC 44 % , resp. 48 % obdrželo následnou chemoterapii, která obsahovala taxany v 7 % resp. 50 % . Celková míra odezvy byla rovněž výrazně vyšší u větve AT v porovnání s větví FAC (68 % vs. 55 %).
Kompletní odezva byla pozorována u 19 % pacientů větve paklitaxel/doxorubicin vs. 8 % pacientů větve FAC. Všechny výsledky účinnosti byly následně potvrzeny nezávislým zaslepeným posudkem.
V druhé pivotní studii byla hodnocena bezpečnost a účinnost paklitaxelu a trastuzumabu v plánované analýze podskupiny (pacienti s metastatickou rakovinou prsu, kteří dříve dostávali adjuvantní antracykliny) studie HO648g. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří nedostávali adjuvantní antracykliny, nebyla potvrzena. Byla porovnávána kombinace trastuzumabu (4 mg/kg zátěžová dávka, potom 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/m2) 3hodinová infuze, každé tři týdny s léčbou samotným paklitaxelem (175 mg/m2) 3hodinová infuze, každé tři týdny u celkem 188 pacientů s metastatickou rakovinou prsu s nadměrnou expresí HER-2 (2+ nebo 3+ měřeno imunohistochemií), kteří byli předtím léčeni antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny v alespoň šesti bězích, zatímco trastuzumab byl podáván týdně až do progrese onemocnění. Studie prokázala výrazný zisk pro pacienty používajícími kombinaci paklitaxelu/trastuzumabu v následujících parametrech - doba do progrese (6,9 vs. 3 měsíce), míra odezvy (41 % vs. 17 %) a trvání odezvy (10,5 vs. 4,5 měsíců) v porovnání se samotným paklitaxelem. Nejzávažnější toxicita pozorovaná u kombinace paklitaxel/trastuzumab byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).
Ve dvou studiích fáze III (367 pacientů v režimech obsahujících paklitaxel) byla hodnocena léčba pokročilého NSCLC, paklitaxelem 175 mg/m2 následovaným cisplatinou 80 mg/m2. Obě byly randomizované studie, jedna srovnávala s léčbou cisplatinou 100 mg/m2, druhá používala teniposid 100 mg/m2 následovaný cisplatinou 80 mg/m2 jako komparátor (367 pacientů na komparátoru). Výsledky obou studií byly podobné. U hlavního výsledku, vlivu na mortalitu, nebyl výrazný rozdíl mezi režimy obsahujícími paklitaxel a komparátor (průměrná doba přežití 8,1 a 9,5 měsíců u režimů s obsahem paklitaxelu, 8,6 a 9,9 měsíců u komparátorů). Podobně nebyl žádný výrazný rozdíl mezi léčbami v přežití bez progrese. Výrazný přínos byl pokud jde o klinickou míru odezvy. Výsledky hodnocení kvality života naznačují přínos režimů obsahujících paklitaxel z hlediska ztráty chuti a poskytuje jasný důkaz horší jakosti režimů obsahujících paklitaxel z hlediska periferní neuropatie (p < 0,008).
V léčbě KS souvisejícího s AIDS byla zkoumána bezpečnost a účinnost paklitaxelu ve studii bez komparátoru u pacientů s pokročilým KS, léčených dříve systémovou chemoterapií. Primárním cílem hodnocení byla nejlepší odpověď nádoru. Ze 107 pacientů bylo 63 považováno za rezistentní na liposomální antracykliny. Má se za to, že tato podskupina tvoří jádro účinné populace. Celková míra uspěšnosti (kompletní/bodečná odezva) po 15 cyklech léčby byla 57 % (Cl 44 – 70 %) u pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny. Přes 50 % odezvy bylo zřetelné už po prvních 3 cyklech. U pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny byla míra odpovědi srovnatelná s pacienty, kteří nikdy neobdrželi inhibitor proteázy (55,6 %) a s těmi, kteří dostávali jeden alespoň 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %). Průměrná doba do progrese v populaci byla 468 dní (95 % Cl 257-NE). Průměrná doba přežití nemohla být vypočtena, ale méně než hranice 95 % byla 617 dní v populace.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)