| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Jiné antineoplastické látky, ATC kód: L01XX19
Experimentální údaje
Irinotekan je polosyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka, která působí jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylovou esterázou ve většině tkání na SN‑38, jenž byl prokázán jako aktivnější než irinotekan vůči purifikované topoizomeráze I a více cytotoxický než irinotekan pro několik buněčných linií myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN‑38 indukuje jednořetězcové zlomy v DNA, které blokují replikační vidlici DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že je tato cytotoxická aktivita závislá na čase a specifická pro S‑fázi.
Bylo zjištěno, že irinotekan ani SN‑38 nejsou významně rozpoznávány P‑glykoproteinem MDR in vitro , a obě látky vykazují cytotoxické účinky proti buněčným liniím resistentním na doxorubicin a vinblastin in vitro.
Vedle toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti myším nádorovým modelům (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co‑4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx‑1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST‑15 a SC‑16 adenokarcinomy žaludku). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P‑glykoprotein MDR (leukemie P388 resistentní na vinkristin a doxorubicin).
Nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu je vedle jeho protinádorové aktivity inhibice acetylcholinesterázy.
Klinické údaje
Při monoterapii
Klinické studie fáze II/III byly provedeny v třítýdenním dávkovacím režimu u více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u kterých selhala předchozí léčba 5‑fluorouracilem. Účinnost irinotekanu byla zhodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při léčbě 5‑fluorouracilem v době zařazení do studie.
Studie fáze III
Irinotekan versus nejlepší podpůrná léčba (best supportive care, BSC)
Irinotekan versus 5‑fluorouracil (5‑FU)
Irinotekan
BSC
p‑hodnota
Irinotekan
5‑FU
p‑hodnota
Počet pacientů
183
90
127
129
PFS po 6 měsících [%]
NA
NA
33,5
26,7
0,03
Přežití po 12 měsících [%]
36,2
13,8
0,0001
44,8
32,4
0,0351
Medián přežití [měsíce]
9,2
6,5
0,0001
10,8
8,5
0,0351
PFS = progress‑free survival , přežití bez progrese; NA = neuplatňuje se
Ve studiích fáze II, provedených u 455 pacientů při třítýdenním dávkovacím režimu, bylo přežití bez progrese po 6 měsících 30 % a medián přežití byl 9 měsíců. Medián času do progrese byl 18 týdnů.
Byly také provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených týdenním léčebným režimem s dávkou 125 mg/m² podávanou v podobě intravenózní infuze trvající 90 minut přes 4 po sobě následující týdny, po čemž následoval odpočinek po dobu 2 týdnů. V těchto studiích byl medián času do progrese 17 týdnů a medián přežití byl 10 měsíců. Podobný profil bezpečnosti byl zaznamenán u 193 pacientů při týdenním dávkovacím režimu s počáteční dávkou 125 mg/m² jako při třítýdenním dávkovacím režimu. Medián doby výskytu první tekuté stolice byl v den 11.
Při kombinované léčbě
Studie fáze III byla provedena u 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď podle dvoutýdenního (viz bod 4.2) nebo týdenního režimu. Při dvoutýdenním režimu, v den 1, následuje po podání irinotekanu v dávce 180 mg/m² jedenkrát každé 2 týdny infuze kyseliny folinové (200 mg/m² v podobě intravenózní infuze trvající 2 hodiny) a 5‑fluorouracilu (400 mg/m² v podobě intravenózního bolusu, následovaného intravenózní infuzí v dávce 600 mg/m² trvající 22 hodin). V den 2 jsou podány kyselina folinová a 5‑fluorouracil ve stejných dávkách a při stejném časovém rozvrhu. Při týdenním režimu následuje po podání irinotekanu v dávce 80 mg/m² infuze kyseliny folinové (500 mg/m² v podobě intravenózní infuze trvající 2 hodiny) a poté 5‑fluorouracilu (2 300 mg/m² v podobě intravenózní infuze trvající 24 hodin) během 6 týdnů.
Ve studii kombinované léčby podle dvou výše popsaných léčebných režimů byla účinnost irinotekanu zhodnocena u 198 léčených pacientů.
Kombinované režimy (n = 198)
Týdenní režim (n = 50)
Dvoutýdenní režim (n = 148)
Irinotekan + 5‑FU/FA
5‑FU/FA
Irinotekan + 5‑FU/FA
5‑FU/FA
Irinotekan + 5‑FU/FA
5‑FU/FA
Poměr odpovědi [%]
40,8*
23,1*
51,2*
28,6*
37,5*
21,6*
p‑hodnota
< 0,001
0,045
0,005
Medián doby do progrese [měsíce]
6,7
4,4
7,2
6,5
6,5
3,7
p‑hodnota
< 0,001
NS
0,001
Medián trvání odpovědi [měsíce]
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5
p‑hodnota
NS
0,043
NS
Medián trvání odpovědi a stabilizace [měsíce]
8,6
6,2
8,3
6,7
8,5
5,6
p‑hodnota
< 0,001
NS
0,003
Medián doby do selhání léčby [měsíce]
5,3
3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
p‑hodnota
0,0014
NS
< 0,001
Medián přežití [měsíce]
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
p‑hodnota
0,028
NS
0,041
*v populaci per-protokol; 5‑FU = 5‑fluorouracil; FA = kyselina folinová; NS = není významné
Při týdenním režimu byla incidence těžkého průjmu 44,4 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5‑FU/FA a 25,6 % u pacientů léčených 5‑FU/FA samotnými. Incidence těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) byla 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5‑FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených 5‑FU/FA samotnými.
Vedle toho byl medián doby do trvalého zhoršení stavu tělesné výkonnosti významně delší u skupiny léčené kombinovanou léčbou obsahující irinotekan než ve skupině léčené 5‑FU/FA (p = 0,046) samotnými.
Kvalita života byla v této studii fáze III hodnocena prostřednictvím dotazníku EORTC QLQ‑C30. Doba do trvalého zhoršení byla konzistentně delší u skupin léčených kombinací s irinotekanem. Vývoj celkového stavu zdraví/kvality života byl mírně lepší, i když ne významný, u skupiny léčené kombinací s irinotekanem, což dokazuje, že účinnosti iritekanu v kombinované léčbě může být dosaženo, aniž by to ovlivnilo kvalitu života.
V kombinaci s cetuximabem
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla zkoumána ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu dostalo celkem 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých v nedávné době selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a u kterých byl minimální Karnofsky index stavu tělesné výkonnosti 60 %, ale většina z kterých měla Karnofsky index stavu tělesné výkonnosti ≥ 80 %.
EMR 62 202‑007: Tato randomizovaná studie porovnala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).
IMCL CP02‑9923: Tato jednoramenná otevřená studie zkoumala kombinovanou léčbu u 138 pacientů.
Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.
Studie
n
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n [%]
95% CI
n [%]
95% CI
Medián
95% CI
Medián
95% CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 �202-007
218
50 (22,9)
17,5; 29,1
121 (55,5)
48,6; 62,2
4,1
2,8; 4,3
8,6
7,6; 9,6
IMCL �CP02-9923
138
21 (15,2)
9,7; 22,3
84 (60,9)
52,2; 69,1
2,9
2,6; 4,1
8,4
7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 �202-007
111
12 (10,8)
5,7; 18,1
36 (32,4)
23,9; 42,0
1,5
1,4; 2,0
6,9
5,6; 9,1
CI = interval spolehlivosti; DCR = disease control rate , poměr kontroly onemocnění (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů); ORR = objective response rate , poměr objektivní odpovědi (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí); OS = overall survival time , celková doba přežití; PFS = progression‑free survival , přežití bez progrese
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než účinnost monoterapie cetuximabem, z hlediska poměru objektivní odpovědi (ORR), poměru kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (poměr rizika 0,91; p = 0,48).
V kombinaci s bevacizumabem
Randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické hodnocení fáze III zhodnotilo bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5‑FU/FA jako léčbu první volby pro metastatický karcinom tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5‑FU/FA vedlo ke statisticky významnému zvýšení celkového přežití. Klinický přínos, měřený celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech předem specifikovaných subskupin pacientů, včetně skupin definovaných na základě věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, umístění primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastatického onemocnění. Přečtěte si také souhrn údajů o přípravku bevacizumab. Výsledky účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.
Rameno 1 Irinotekan/5‑FU/FA/placebo
Rameno 2 Irinotekan/5‑FU/FA/bevacizumab a
Počet pacientů
411
402
Celkové přežití
Medián doby [měsíce]
15,6
20,3
95% interval spolehlivosti
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Poměr rizika b
0,660
p‑hodnota
0,00004
Přežití bez progrese
Medián doby [měsíce]
6,2
10,6
Poměr rizika b
0,54
p‑hodnota
< 0,0001
Poměr celkové odpovědi
Poměr [%]
34,8
44,8
95% interval spolehlivosti
30,2 – 39,6
39,9 – 49,8
p‑hodnota
0,0036
Trvání odpovědi
Medián doby [měsíce]
7,1
10,4
25. – 75. percentil [měsíce]
4,7 – 11,8
6,7 – 15,0
a 5 mg/kg každé dva týdny; b poměrný ke kontrolnímu ramenu.
Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Intenzita hlavních toxicit zaznamenaných při léčbě irinotekanem (např. neutropenie a průjem) je vázána na expozici (AUC) výchozímu léčivu a jeho metabolitu SN‑38. Byly zaznamenány významné korelace mezi hematologickou toxicitou (snížení nejnižších hodnot počtu bílých krvinek a neutrofilů) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i jeho metabolitu SN‑38 v monoterapii.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)