| salt:hasText
| - Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Střední hodnoty nejvyšších hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) se vyskytovaly přibližně 45 minut po podání. Absorpce je nejméně 50%, na základě exkrece metabolitů klopidogrelu močí.
Distribuce
Klopidogrel a jeho hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se reverzibilně váže in vitro na bílkoviny lidské plazmy (98 % klopidogrelu a 94 % cirkulujícího metabolitu). Vazba je nesaturovatelná in vitro v širokém rozmezí koncentrací.
Metabolismus
Klopidogrel je extenzivně metabolizován v játrech. Klopidogrel je in vitro a in vivo metabolizován ve dvou metabolických drahách: jedné zprostředkované esterasami a vedoucí k hydrolýze na neaktivní karboxylový derivát (85 % cirkulujících metabolitů), a druhé zprostředkované četnými cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve transformován na intermediát 2oxoklopidogrel. Výsledkem následného metabolismu intermediátu 2oxoklopidogrelu je vznik aktivního metabolitu, thiolového derivátu klopidogrelu. Tato metabolická dráha je zprostředkoána in vitro isoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro , se rychle a ireverzibilně váže na receptory krevních destiček, čímž inhibuje jejich agregaci.
Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.
Eliminace
Po perorálním podání klopidogrelu značeném radioaktivním uhlíkem lidským subjektům, asi 50 % množství bylo vyloučeno mocí a přibližně 46 % stolicí v odstupu 120 hodin od podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg byl biologický poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminačni poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu byl 8 hodin po jednorázovém a opakovaném podání.
Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.
Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí v kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v kavkazské populaci, 4% v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.
V překřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední hodnotou IPA (5 μmol ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.
V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých metabolizátorů.
Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITYTIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), and ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních studií.
V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve srovnání s rychlými metabolizátory.
V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.
V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt příhod na základě metabolického statutu.
Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.
Zvláštní skupiny pacientů
U těchto zvláštních skupin pacientů nejsou farmakokinetické vlastnosti aktivního metabolitu klopidogrelu známy.
Pacienti s poškozenou funkcí ledvin
U subjektů s těžkým onemocněním ledvin (clearance kreatininu 5 až 15 ml/min) byla po opakovaných dávkách 75 mg klopidogrelu inhibice agregace krevních destiček indukované ADP nižší (o 25 %) než inhibice pozorovaná u zdravých subjektů, avšak prodloužení doby krvácení bylo podobné jako u zdravých subjektů, kteří dostávali klopidogrel v dávce 75 mg denně. Mimoto u všech pacientů byla pozorována dobrá klinická snášenlivost.
Pacienti s poškozenou funkcí jater
U pacientů se závažným poškozením funkce jater byla po opakovaných dávkách 75 mg klopidogrelu denně podávaných po 10 dnů inhibice agregace krevních destiček indukované ADP podobná jako u zdravých subjektů. U obou skupin bylo také pozorováno podobné prodloužení doby krvácivosti.
Rasa pacientů
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně silný a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika ). Omezené množství údajů o asijské populaci dostupné v literatuře slouží k posouzení klinické implikace genotypování tohoto CYP na klinické následky.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)