| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, nekombinovaní; ATC kód: C09CA06
Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má významnou úlohu v patogenezi hypertrofie a poškození konečných orgánů. Hlavní fyziologické účinky angiotenzinu II, jako je vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu, jsou zprostředkovány receptorem typu 1 (AT1).
Kandesartan-cilexetil je pro-léčivo vhodné pro perorální podání. Kandesartan-cilexetil se v průběhu absorpce ze zažívacího traktu hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní vůči typu AT1, s pevnou vazbou na tyto receptory a pomalou disociací. Nevykazuje žádnou agonistickou aktivitu.
Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin. Nemá žádný vliv na ACE a nepotencuje bradykinin ani substanci P. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan-cilexetil a ACE inhibitory byla incidence kašle nižší ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory ani iontové kanály, které jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému, ani je neblokuje. Blokáda receptorů AT1 vyvolává na dávce závislý vzestup plazmatických koncentrací reninu, angiotenzinu I a II a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu.
Hypertenze
U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku závislý na dávce. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence bez reflexního zrychlení tepu. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo tzv."rebound" fenoménu po přerušení léčby.
Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu nastupuje antihypertenzní účinek obecně do 2 hodin. Při pokračující léčbě se maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na podávanou dávku, dosáhne do 4 týdnů, přičemž tento antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání přetrvává. Výsledky meta-analýzy ukázaly, že průměrný aditivní účinek při zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně byl malý. Při zohlednění inter-individuální variability se u některých pacientů dá očekávat více než průměrný účinek. Podáním kandesartan-cilexetilu jednou denně se účinné a plynulé snížení krevního tlaku udržuje po dobu 24 hodin, s malými rozdíly mezi maximálními a minimálními hodnotami krevního tlaku naměřenými mezi podáním jednotlivých dávek. Antihypertenzní účinek a tolerance kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích na 1268 pacientech s lehkou až středně těžkou hypertenzí. Nejnižší dosažené snížení krevního tlaku (systola/diastola) bylo 13,1/10,5 mmHg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně respektive 10,0/8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Pokud se kandesartan-cilexetil podává spolu s hydrochlortiazidem, má aditivní účinek na snížení krevního tlaku. Zvýšený antihypertenzní účinek se pozoruje i při kombinaci kandesartan cilexetilu s amlodipinem či felodipinem.
Léky blokující renin-angiotensin-aldosteronový systém mají méně výrazný antihypertenzní účinek u pacientů tmavé pleti (obyčejně jde o „nízkoreninovou“ populaci) než u pacientů s jinou barvou pleti. Týká se to i kandesartanu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5156 pacientů s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby pomocí kandesartanu signifikantně nižší u černošských než u ostatních pacientů (14,4/10,3 mmHg proti 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a nemá buď žádný účinek na rychlost glomerulární filtrace (GFR), nebo ji zvyšuje, přičemž ledvinová cévní rezistence a filtrační frakce jsou sníženy. V tříměsíčním klinickém hodnocení u hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminurií snížila antihypertenzní léčba kandesartan-cilexetilem vylučování albuminu močí (střední hodnota poměru albumin/kreatinin 30%, 95% CI, rozmezí 15 až 42%). V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu kandesartanu na progresi onemocnění do diabetické nefropatie.
V randomizovaném klinickém hodnocení se 4.937 staršími pacienty (věk 70 – 89, z toho 21% 80letých a starších) s mírnou až středně těžkou hypertenzí sledovaných po střední dobu 3,7 roku byl ověřován účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8 – 16 mg (střední hodnota 12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou přidanou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan-cilexetil, klesl krevní tlak z 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním cílovém parametru hodnocení, kterým byly závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda a infarkt myokardu bez smrtelných následků), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Vyskytlo se 26,7 příhod na 1000 paciento/roků ve skupině pacientů léčených kandesartanem, v porovnání s 30 případy na 1000 paciento/roků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95% interval spolehlivosti 0,75 až 1,06, p = 0,19).
Srdeční selhání
Podávání kandesartan-cilexetilu snižuje mortalitu, snižuje četnost hospitalizací z důvodů srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory, jak bylo zjištěno v programu CHARM – Candesartan Cilexetil in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity).
Tento placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený program sledování u pacientů s chronickým selháním srdce (CHF) u pacientů s funkční třídou NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií, a to: CHARM-Alternative (n = 2028) u pacientů s LVEF 40% neléčených inhibitorem ACE z důvodu intolerance (hlavně z důvodu kašle, 72%), CHARM-Added (n = 2548) u pacientů s LVEF ≤ 40% léčených inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3023) u pacientů s LVEF >40%. Pacienti s optimální výchozí terapií CHF byli randomizovaní do skupiny užívající placebo anebo do skupiny užívající kandesartan-cilexetil (titrováno od 4 mg anebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně, anebo v nejvyšší tolerované dávce, střední hodnota dávky 24 mg) a byli sledováni po dobu průměrně 37,7 měsíců. Po šesti měsících léčby bylo 63% pacientů užívajících kandesartan-cilexetil (89%) na cílové dávce 32 mg.
Ve studii CHARM-Alternative byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání statisticky významně snížen u kandesartanu v porovnání s placebem, relativní riziko (hazard ratio - HR) 0,77, (95% CI 0,67-0,89, p < 0,001). To odpovídá 23% relativnímu snížení rizika. Celkem 33% pacientů užívajících kandesartan (95% CI: 30,1 až 36,0) a celkem 40% pacientů užívajících placebo (95% CI: 37,0 až 43,1) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 7,0% (95% CI:11,2 až 2,8). Po dobu studie bylo nutno ošetřit 14 pacientů k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu ze všech příčin anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartanu statisticky významně snížen HR 0,80, (95% CI: 0,70 - 0,92, p = 0,001). Celkem 36,6% ze skupiny kandesartanu (95% CI: 33,7 až 39,7) a celkem 42,7% pacientů ze skupiny placeba (95% CI: 39,6 až 45,8) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 6,0% (95% CI: 10,3 až 1,8). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), tzn. složky tohoto složeného cílového parametru, přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p = 0,008).
Ve studii CHARM-Added byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání statisticky významně snížen u kandesartanu v porovnání s placebem HR 0,85 (95% CI: 0,75 - 0,96, p = 0,011). To odpovídá relativnímu snížení rizika o 15%. Celkem 37,9% pacientů ze skupiny kandesartanu (95% CI: 35,2 až 40,6) a celkem 42,3% pacientů ze skupiny placeba (95% CI: 39,6 až 45,1) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 4,4% (95% CI: 8,2 až 0,6). Po dobu studie bylo nutno ošetřit 23 pacienty k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu ze všech příčin anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartanu statisticky významně snížen, HR 0,87 (95% CI: 0,78-0,98, p = 0,021). Celkem 42,2% pacientů ze skupiny kandesartanu (95% CI: 39,5 až 45,0) a celkem 46,1% pacientů ze skupiny placeba (95% CI: 43,4 až 48,9) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 3,9% (95% CI: 7,8 až 0,1). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), tzn. složky tohoto složeného cílového parametru, přispěly k příznivým účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p = 0,020).
Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky významného snížení u složeného cílového paraemtru zahrnujícího kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání, HR 0,89 (95% CI: 0,77-1,03, p = 0,118).
Mortalita ze všech příčin nebyla při samostatném hodnocení v rámci každé ze tří CHARM studií statisticky významná. Mortalita ze všech příčin se však posuzovala také v souhrnných populacích: u CHARM-Alternative a CHARM-Added, HR 0,88 (95% CI: 0,79 - 0,98, p = 0,018) i u populace všech tří studií, HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p = 0,055).
Příznivý účinek kandesartanu byl konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví a souběžnou léčbu. Kandesartan byl účinný i u pacientů užívajících souběžně beta-blokátory a ACE-inhibitory a příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, zda pacienti užívali nebo neužívali ACE-inhibitory v cílových dávkách doporučených léčebnými návody.
U pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory, LVEF ≤40%) snižuje kandesartan systémovou cévní rezistenci a plicní kapilární tlak v zaklínění, zvyšuje plazmatickou reninovou aktivitu, koncentraci angiotenzinu II a snižuje hladiny aldosteronu.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)