| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, irinotekan
ATC kód: L01XX19.
Experimentální údaje
Irinotecan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.
In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P‑glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.
Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (P03 duktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vincristin a doxorubicin ).
Kromě cytostatické aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetycholinesterázy.
Klinické údaje
V kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu:
V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem
Do klinického zkoušení fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podávání) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu bylo v den 1 podáno CAMPTO v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m2 ve 2-hodinové intravenózní infuzi) a 5-fluorouracil (400 mg/m2 jako intravenózní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). Následující den (den 2) byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracilu ve stejných dávkách schématu. V týdenním léčebném režimu bylo podáváno CAMPTO v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 formou 2-hodinové intravenózní infuze) a poté 5-fluorouracil (2300 mg/m2 ve 24- hodinové intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů.
V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost přípravku CAMPTO byla hodnocena u 198 léčených pacientů:
Kombinované režimy
(n=198)
Týdenní schéma
(n=50)
Schéma každé 2 týdny
(n=148)
CAMPTO
+5FU/FA
5FU/FA
CAMPTO
+5FU/FA
5FU/FA
CAMPTO
+5FU/FA
5FU/FA
Procento odpovědí (%)
40,8 *
23,1 *
51,2 *
28,6 *
37,5 *
21,6 *
p value
p<0,001
p=0,045
p=0,005
Střední doba do progrese (měsíce)
6,7
4,4
7,2
6,5
6,5
3,7
hodnota p
p<0,001
NS
p=0,001
Střední doba trvání odpovědi (měsíce)
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5
hodnota p
NS
p=0,043
NS
Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)
8,6
6,2
8,3
6,7
8,5
5,6
hodnota p
p<0,001
NS
p=0,003
Střední doba do selhání léčby (měsíce)
5,3
3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
hodnota p
p=0,0014
NS
p<0,001
Střední doba přežití (měsíce)
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
hodnota p
p=0,028
NS
p=0,041
5FU : 5-fluorouracil
FA : kyselina folinová
NS : nesignifikantní
*: Analýza populace dle protokolu
Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených kombinací CAMPTO + 5FU/FA oproti 25,6 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.
Incidence těžké neutropenie ((0,5x109/l) byla 5,8 % při kombinaci CAMPTO + 5FU/FA a 2,4 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.
Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených CAMPTO oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p= 0,046).
V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s CAMPTO. Zhodnocení poměru Celkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nesignifikantně) lepší ve skupině s CAMPTO, což potvrzuje, že CAMPTO v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnilo kvalitu života.
V kombinované léčbě s bevazicumabem:
AVF2107g: randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie III. fáze s účinnou léčbou jako kontrolou, hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s CAMPTO/5FU/FA jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci CAMPTO/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežívání. Klinický přínos, měřeno celkovým přežíváním, byl zaznamenám u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Viz rovněž Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. Údaje o účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:
AVF2107g
Skupina 1
CAMPTO/5FU/FA Placebo
Skupina 2
CAMPTO/5FU/FA Avastina
Počet pacientů
411
402
Celková doba přežívání
Střední doba (měsíců)
15,6
20,3
95% Interval spolehlivosti
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Míra rizikb
0,660
Hodnota p
0,00004
Přežívání do progrese onemocnění
Střední doba (měsíců)
6,2
10,6
Míra rizik
0,54
Hodnota p
<0.0001
Celková četnost odpovědí na léčbu
Četnost (%)
34,8
44,8
95% interval spolehlivosti
30,2 – 39,6
39,9 – 49,8
Hodnota p
0,0036
Trvání odpovědi na léčbu
Střední doba (měsíců)
7,1
10,4
25–75 percentil (měsíců)
4,7 – 11,8
6,7 – 15,0
a5 mg/kg každé 2 týdny.
bVztahující se ke kontrolní skupině.
V kombinované léčbě s cetuximabem:
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statem genu KRAS byl 64%.
Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:
Celková populace
Populace s KRAS divokého typu
Proměnná/statistika
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR
% (95%CI)
46,9 (42,9, 51,0)
38,7 (34,8, 42,8)
59,3 (51,6, 66,7)
43,2 (35,8, 50,9)
p-hodnota -
0,0038
0,0025
PFS
Míra rizik (95% CI)
0,85 (0,726, 0,998)
0,68 (0,501, 0,934)
p-hodnota
0,0479
0,0167
CI= interval spolehlivosti
FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA
ORR= četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
PFS= přežívání do progrese
V kombinované léčbě s kapecitabinem
Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1.den) ve druhé linii.Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů “intent-to-treat” byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95%CI, 5,1 -6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95%CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).
Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7-denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m² jako 30- minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90- minutová infúze 1. den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaných 7-denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2-hodinová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90- minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace “intent-to-treat” bylo 80% (XELIRI s bevacizumabem) versus 74 % (XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl 45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).
V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5‑fluorouracilem. Účinnost CAMPTO byla vyhodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v době zařazení do studie.
Fáze III
CAMPTO versus podpůrná léčba
CAMPTO versus 5FU
CAMPTO
n=183
Podpůrná léčba
n=90
hodnoty p
CAMPTO
n=127
5FU
n=129
hodnoty p
Přežití 6 měsíců bez progrese (%)
NA
NA
33,5*
26,7
p=0,03
Přežití 12 měsíců (%)
36,2*
13,8
p=0,0001
44,8*
32,4
p=0,0351
Střední doba přežití (měsíce)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p=0,0351
NA: nelze aplikovat
*: Statisticky významný rozdíl
Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese onemocnění byla 18 týdnů.
Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie 2. fáze, v nichž bylo léčeno 304 nemocných dávkou 125 mg/m2 v 90-minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako u 3 týdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.
V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan:
Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonostního stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nichž byla hodnota ≥ 80, dostalo kombinovanou léčbu.
EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u 138 pacientů.
Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:
Klinická studie
N
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n (%)
95% CI
n (%)
95% CI
Střední hodnota
95% CI
Střední hodnota
95% CI
Cetuximab+
irinotekan
EMR 62 202-007
218
50
(22,9)
17,5, 29,1
121
(55,5)
48,6, 62,2
4,1
2,8, 4,3
8,6
7,6, 9,6
IMCLCP02-9923
138
21
(15,2)
9,7, 22,3
84
(60,9)
52,2, 69,1
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
12
(10,8)
5,7, 18,1
36
(32,4)
23,9, 42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
CI= interval spolehlivosti
DCR= četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů)
ORR= četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
OS= celková doba přežívání
PFS= přežívání do progrese
Účinnost kombinované léčby cetuximabem a irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežívání do progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu celkového přežívání (poměr rizika 0,91;p=0,48).
Farmakokinetická/farmakodynamická data
Stupeň hlavních toxických reakcí vázaných na CAMPTO (tj. leukopenie, neutropenie, a průjem) je vázán k expozici (plocha pod koncentrační křivkou - AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna signifikantní korelace mezi hematologickou toxicitou (níží minimální hodnoty – nadir-leukocytů a neutrofilů) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.
Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1
Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jednou ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28.
Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Gilbert's syndromy) jsou spojovány se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z meta analýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygozní v UGT1A1*28 alele (Gilbert’s syndrom) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m2). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanovem .
Pacientům, u nichž je známo, že jsou homozygotní v UGT1A1*28, má být podána normálně stanovená zahajovací dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být sledováni na hematologickou toxicitu. Snížená zahajovací dávka irinotekanu se musí zvážit u pacientů, u kterých se hematologická toxicita objevila při předchozí léčbě. Přesné snížení zahajovací dávky u populace těchto pacientů nebylo stanoveno a všechny následné úpravy dávky jsou vychází z tolerance pacienta k léčbě (viz bod 4.2 a 4.4)
V současné době nejsou dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti stanovení UGT1A1 genotypu.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)