| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antagonista angiotenzinu II, nekombinovaný
ATC kód: C09CA06
Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má významnou úlohu v patogenezi orgánové hypertrofie a jiných orgánových poškození. Hlavní fyziologické účinky angiotenzinu II (vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány interakcí s receptorem typu 1 (AT1).
Kandesartan-cilexetil je inaktivní prekursor léku vhodného pro perorální podání. Po podání se kandesartan-cilexetil v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu esterovou hydrolýzou rychle přemě(uje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan. Candesartan je selektivním antagonistou receptorů angiotenzinu II (AT1), který se pevně váže na tyto receptory a pomalu z této vazby disociuje. Nemá agonistickou aktivitu.
Kandesartan neinhibuje ACE, který přemě(uje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin. Kandesartan neovliv(uje ACE a nezvyšuje koncentraci bradykininu nebo substance P. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan s inhibitory ACE byla incidence kašle nižší ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory ani iontové kanály, které jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému, ani je neblokuje. Blokáda receptorů angiotenzinu II (AT1) vyvolává na dávce závislý vzestup plasmatických koncentrací reninu, angiotenzinu I a II a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu.
Hypertenze
U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan-cilexetil na dávce závislý dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence. Minutový srdeční objem ani srdeční výkon nejsou ovlivněny. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku významné hypotenze, resp. tzv."rebound" fenoménu po přerušení léčby.
Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu se projeví antihypertenzní účinek v průběhu 2 hodin. Po opakovaném podání je maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na podávanou dávku, dosaženo v průběhu 4 týdnů a antihypertenzní účinek je trvalý. Výsledky metaanalýzy ukázaly na skutečnost, že průměrný efekt zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně byl nízký. Při započtení interindividuální variability se u některých pacientů dá očekávat více než průměrný efekt. Podáním candesartan-cilexetilu jednou denně se účinné a plynulé snížení krevního tlaku udržuje po dobu 24 hodin, s malými rozdíly mezi maximálními a minimálními hodnotami krevního tlaku naměřenými mezi podáním jednotlivých dávek. Antihypertenzní účinek a tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích u 1268 pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí. Nejnižší dosažená redukce krevního tlaku (systola/diastola) byla 13,1/10,5 mmHg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl v redukci krevního tlaku 3,1/1,8 mmHg, p(0,0001/p(0,0001).
Pokud se kandesartan-cilexetil podává spolu s hydrochlorothiazidem, má aditivní účinek na snížení krevního tlaku. Zvýšený antihypertenzní účinek se pozoruje i při kombinaci kandesartan-cilexetilu s amlodipinem či felodipinem.
Léky blokující renin-angiotenzin-aldosteronový systém mají méně výrazný antihypertenzní účinek u černošských pacientů než u ostatních pacientů (obyčejně jde o „nízko-reninovou“ populaci). Týká se to i kandesartanu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5156 pacientů s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby kandesartanem signifikantně nižší u černošských pacientů, než u ostatních pacientů (14,4/10,3 mmHg proti 19,0/12,7 mmHg, p(0,0001/p(0,0001).
Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a udržuje nebo zvyšuje glomerulární filtrační rychlost (GFR), přičemž renální vaskulární rezistence a filtrační frakce jsou sníženy. V tříměsíčním klinickém hodnocení u hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminurií zredukovala antihypertenzní medikace kandesartanem vylučování albuminu močí (poměr albumin/kreatinin průměrně 30 %, 95% CI: rozmezí 15 až 42 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu kandesartanu na progresi diabetické nefropatie.
Účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8-16 mg (střední hodnota 12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu byl sledován v randomizovaném klinickém hodnocení u 4937 starších pacientů (věk 70 – 89 let, z toho 21 % ve věku 80 let nebo starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 let (SCOPE - Study on COgnition and Prognosis in the Erderly). Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, krevní tlak klesl z 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárních koncových ukazatelích, při závažných kardiovaskulárních příhodách (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda a infarkt myokardu bez smrtelných následků) nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Vyskytlo se 26,7 příhod na 1000 paciento-roků ve skupině pacientů léčených kandesartanem, v porovnání se 30 případy na 1000 paciento-roků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95% CI: 0,75 až 1,06, p = 0,19).
Srdeční selhání
Tak, jak bylo zjištěno v programu CHARM – Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity, léčba kandesartan-cilexetilem snižuje mortalitu, redukuje hospitalizaci z důvodů srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory.
Tento placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený studijní program u pacientů s chronickým selháním srdce (CHF) s funkčním stupněm NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií: CHARM-Alternative (n = 2028) u pacientů s LVEF ( 40 % neléčených inhibitorem ACE kvůli intoleranci (hlavně kvůli kašli, 72 %)( CHARM-Added (n = 2548) u pacientů s LVEF ( 40 % léčených inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3023) u pacientů s LVEF > 40 %. Pacienti s optimální základní terapií CHF byli randomizovaní do skupiny užívající placebo anebo do skupiny užívající kandesartan-cilexetil (v dávce od 4 mg anebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně, anebo v nejvyšší tolerované dávce, s průměrnou dávkou 24 mg), v mediáně sledování 37,7 měsíců. Po šesti měsících léčby 63,3 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil (89 %) bylo na cílové dávce 32 mg.
Ve studii CHARM-Alternative byl souborný koncový parametr (composite endpoint) kardiovaskulární mortality anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání signifikantně snížený u kandesatranu v porovnání s placebem (hazard ratio (HR) 0,77, 95% CI: 0,67-0,89, p ( 0,001), což odpovídá 23%nímu relativnímu snížení rizika. Celkem 33 % pacientů užívajících kandesartan (95% CI: 30,1 až 36,0) a celkem 40 % pacientů užívajících placebo (95% CI: 37,0 až 43,1) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 7,0 % (95% CI:11,2 až 2,8). Po dobu studie bylo nutno ošetřit 14 pacientů k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu ze všech příčin anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartan - cilexetilu statisticky významně snížen HR 0,80, (95% CI: 0,70 - 0,92, p = 0,001). Celkem 36.6 % ze skupiny kandesartanu (95% CI: 33.7 až 39,7) a celkem 42,7 % pacientů ze skupiny placeba (95% CI: 39,6 až 45,8) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 6,0 % (95% CI: 10,3 až 1,8). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), složky tohoto složeného cílového parametru, přispěly k příznivým účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p = 0,008).
Ve studii CHARM-Added byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání statisticky významně snížen u kandesartan-cilexetilu v porovnání s placebem HR 0,85, 95% CI: 0,75-0,96, p = 0,011). To odpovídá relativnímu snížení rizika o 15 %. Celkem 37,9 % pacientů ze skupiny kandesartanu (95% CI: 35,2 až 40,6) a celkem 42,3 % pacientů ze skupiny placeba (95% CI: 39,6 až 45,1) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 4,4 % (95% CI: 8,2 až 0,6). Po dobu studie bylo nutno ošetřit 23 pacienty k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu ze všech příčin anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartan-cilexetilu statisticky významně snížen, HR 0,87 (95% CI: 0,78-0,98, p = 0,021). Celkem 42,2 % pacientů ze skupiny kandesartanu (95% CI: 39,5 až 45,0) a celkem 46,1 % pacientů ze skupiny placeba (95% CI: 43,4 až 48,9) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 3,9 % (95% CI: 7,8 až 0,1). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), složky tohoto složeného cílového parametru, přispěly k příznivým účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p = 0,020).
Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky významného snížení u složeného cílového parametru zahrnujícího kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání, HR 0,89 (95% CI: 0,77-1,03, p = 0,118).
Mortalita ze všech příčin nebyla při samostatném hodnocení v rámci každé ze tří CHARM studií statisticky významná. Mortalita ze všech příčin se však posuzovala také v souhrnných populacích: u CHARM-Alternative a CHARM-Added, HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p = 0,018), a u populace všech tří studií, HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p = 0,055).
Příznivý účinek kandesartanu byl konzistentní nezávisle na věku, pohlaví a souběžné léčbě. Kandesartan-cilexetil byl účinný i u pacientů užívajících souběžně betablokátory a ACE-inhibitory a příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, zda pacienti užívali nebo neužívali ACE-inhibitory v cílových dávkách doporučených léčebnými směrnicemi.
U pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory, LVEF ≤ 40 %) snižuje kandesartan-cilexetil systémovou cévní rezistenci a plicní kapilární tlak v zaklínění, zvyšuje plazmatickou reninovou aktivitu, koncentraci angiotensinu II a snižuje hladiny aldosteronu.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)