| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05
Atorvastatin je selektivním, kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktasy, enzymu katalyzujícího rychlost reakce přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL), uvolňovány do plazmy a transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) vznikají z VLDL a jsou katabolizovány především prostřednictvím receptorů o vysoké afinitě k LDL (LDL receptorů).
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktasy a následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím se zvyšuje absorpce a katabolismus LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Způsobuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s prospěšnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou medikaci.
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (TC) (o 30 - 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 – 61 %), apolipoproteinu B (o 34
– 50 %) a triglyceridů (o 14 – 33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení
HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1.
Odezva na dávku u pacientů s primární hypercholesterolemií je ilustrována v této tabulce:
Dávka atorvastatinu (mg)
N
TC (%)
LDL-C (%)
Apo B (%)
TG (%)
HDL-C (%)
Placebo
12
5
8
6
-1
-2
10
11
-30
-41
-34
-14
4
20
10
-35
-44
-36
-33
12
40
11
-38
-50
-41
-25
-3
80
11
-46
-61
-50
-27
3
Adjustované průměrné změny v % oproti výchozím hodnotám
Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními forma mi hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemiemi, mezi nimiž byli i pacienti s diabetes mellitus nezávislou na insulinu.
Bylo prokázáno, že redukcí množství celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu a
�
apolipoproteinu B se snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality. Studie mortality a morbidity v souvislosti s podáváním atorvastatinu nebyly ještě dokončeny.
Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby atorvastatinem v dávce 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pravastatinem v dávce 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí vyšetření metodou IVUS (intravaskulární ultrazvuk) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.
Medián procentuální změny celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti výchozím hodnotám, činil -0,4 % ( p =0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % ( p =0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Vliv intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l 0,8 (78,9 mg/dl 30) oproti výchozí hla dině 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 28), a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l 0,7 (110 mg/dl 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž významně snížil střední hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4%, p <0,0001), střední hladiny TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p <0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0%, p <0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p nestanoveno). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěna střední hodnota poklesu CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem ( p <0,0001).
Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na dáveky o nižší síle.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.
Zkoumání vlivu intenzivního snižování hladin lipidů na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu nebylo předmětem této studie. Není tudíž znám klinický význam těchto pozorování pro primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod.
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů
S pediatrickými subjekty byla provedena dvojitě slepá placebem kontrolovaná klinická studie následovaná otevř enou fází. Zařazených 187 chlapců a dívek po první menstruaci ve věku 10 – 17 let (průměrný věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo závažnou hypercholesterolemií bylo nejprve randomizováno do skupin pro podávání atorvastatinu (n=140) a placeba (n=47) po dobu 26 týdnů a potom obě skupiny dostávaly atorvastatin po dobu dalších
26 týdnů. Zařazovacími kritérii byly: výchozí hladina LDL-C ≥4,91 mmol/l nebo LDL-C
≥4,14 mmol/l a pozitivní rodinná anamnéza FH nebo doložená předčasná kardiovaskulární choroba u příbuzného prvního nebo druhého stupně. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 5,65 mmol/l (rozpětí:
3,58 - 9,96 mmol/l) u skupiny s atorvastatinem, zatímco ve skupině s placebem tato hodnota činila
5,95 mmol/l (rozpětí: 4,14 - 8,39 mmol/l). Dávky atorvastatinu (jednou denně) 10 mg byly podávány po dobu prvních 4 týdnů a pak titrovány až na 20 mg, jestliže hladina LDL-C byla vyšší než 3,36
mmol/l. Počet subjektů léčených atorvastatinem, které vyžadovaly titrovanou dávku na 20 mg po týdnu 4 dvojitě slepé fáze studie byl 80 (tj. 57,1 %).
Během 26 týdnů dvojitě slepé fáze studie atorvastatin významně snížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu (TC), LDL-C, triglyceridů (TG) a apolipoproteinu B (viz tabulka 2).
�
Tabulka 2:
Hypolipidemický účinek atorvastatinu u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií nebo závažnou hypercholesterolemií (průměrné procentuální hodnoty změny výchozích hladin při určeném cíli (endpointu) u ITT (intention to treat) populace
Dávka
n
TC
LDL-C
HDL-C
TG
Apo B
Placebo
47
-1.5
-0.4
-1.9
1.0
0.7
Atorvastatin
140
-31.4
-39.6
2.8
-12.0
-34.0
Během 26 týdnů dvojitě slepé fáze studie činila dosažená střední hodnota LDL-C 3,38 mmol/l
(rozpětí: 1,81 - 6,26 mmol/l) ve skupině s atorvastatinem, zatímco ve skupině s placebem to bylo
5,91 mmol/l (rozpětí: 3,93 - 9,96 mmol/l).
V této omezené kontrolované studii nebyl detekovatelný žádný účinek na růst nebo pohlavní zrání u chlapců nebo na délku menstruace u dívek. Kontrolované klinické studie atorvastatinu nebyly provedeny u prepubescentů ani u pacientů mladších 10 let. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než
20 mg nebyla u dětí zkoumána prostřednictvím kontrolovaných klinických studií. Dlouhodobá účinnost terapie atorvastatinem v dětství na redukci morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ischemickou chorobu srdeční (ICHS) byl hodnocen pomocí randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40 – 79 let, bez prodělaného infarktu myokardu (IM) nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných prvního stupně, TC:HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech zařazených pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a byl jim podáván buď atorvastatin v dávce 10 mg denně (n=5 168) nebo placebo (n=5 137).
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:
Příhoda
Relativní
redukce rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin vs. placebo)
Absolutní
redukce rizika1
(%)
hodnota
p
Fatální ICHS plus nefatální IM
36
100 vs. 154
1.1
0.0005
Celkový počet kardiovaskulárních
příhod a revaskularizací
20
389 vs. 483
1.9
0.0008
Total coronary events
29
178 vs. 247
1.4
0.0006
1 Určeno na základě poměru rozdílu počtu příhod, které se vyskytly při mediánu doby sledování větším
než 3,3 roky.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy, srovnáme-li skupinu atorvastatinu a placeba. Zjištěno bylo 185 vs. 212 příhod celkové mortality ( p =0,17) a 74 vs. 82 příhod kardiovaskulární mortality ( p =0,51). Analýzou podskupin založených na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale tento účinek nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale tato data nedosáhla statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použit é antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen
�
pomocí atorvastatinu u pacientů léčených a mlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p = 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40 - 75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). U všech pacientů byl přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.
Pacientům byl podáván buď atorvastatin v dávce 10 mg denně (n=1 428) nebo placebo (n=1 410), medián doby sledování byl 3,9 let.
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:
1Určeno na základě poměru rozdílu příhod, které se vyskytly při mediánu doby sledování 3,9 roku. ICSH = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery
bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty
(perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo výchozích hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p =0,0592).
Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů tvořili muži ve věku 21 - 92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné výchozí hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední hodnota LDL-C 1,9 mmol/l (73 mg/dl) byla dosažena během léčby atorvastatinem a střední hodnota LDL-C 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin 80 mg snižoval riziko v primárním cílovém parametru fatální, resp. nefatální CMP o
15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p =0,05 nebo 0,84; 95% IS, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních
faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2 365) u atorvastatinu oproti 8,9% (211/2366) u placeba.
Post-hoc analýza ukázala, že atorvastatin v dávce 80 mg v porovnání s placebem snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365, 9,2% vs. 274/2 366, 11,6%, p =0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365, 2,3% vs. 33/2 366, 1,4%, p =0,02).
Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% IS, 0,84 - 19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% IS, 0,27-9,82).
Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% IS, 1,71-
14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
�
vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% IS, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin v dávce 80 mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) pro atorvastatin oproti 10,4% (5/48) pro placebo u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. U podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem byla mortalita ze všech příčin 10,9 % (77/708) pro atorvastatin oproti 9,1% (64/701) pro placebo.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)