| salt:hasText
| - Losartan je syntetickým antagonistou receptoru (typ AT1) angiotensinu II. Angiotensin II, který má silný vasokonstrikční účinek, je primárním aktivním hormonem systému renin-angiotensin a významně se podílí na patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. v hladké svalovině cév, nadledvinách, ledvinách a v srdci) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vasokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.
Losartan selektivně blokuje AT1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit E-3174 (-karboxylová kyselina), blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky významné účinky angiotensinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek na ostatní receptory hormonů ani na iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci, ani je neblokuje. Navíc losartan neinhibuje ACE (kininázu II), což je enzym, který rozkládá bradykinin. Proto nedochází k zesílení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.
Odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (plasma renin activity - PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotensinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což prokazuje účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu hodnoty PRA a angiotensinu II během tří dnů klesnou na původní hodnoty.
Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají daleko vyšší afinitu vůči receptoru AT1 než vůči receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10x až 40x účinnější než losartan ve stejném hmotnostním poměru.
Studie hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 – 6 hodin po podání dávky prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi 70-80 % účinku zjištěného 5-6 hod po podání dávky.
Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku (rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.
Losartan je stejně účinný u mužů i u žen, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních pacientů.
Studie LIFE:
Studie LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem 50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (<140/90 mmHg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II a betablokátorů. Průměrná délka sledování byla 4,8 roku.
Primárním cílovým parametrem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného cílového parametru. Toto snížení bylo přisuzováno zejména snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní mozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Procenta výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišila v jednotlivých skupinách.
Rasa:
Ve studii LIFE bylo u černošských pacientů léčených losartanem vyšší riziko výskytu primárního cílového parametru, tj. kardiovaskulární příhody (např. infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) a zejména cévní mozkové příhody, ve srovnání s černošskými pacienty léčenými atenololem. Proto se výsledky týkající se kardiovaskulární morbidity/mortality při podávání losartanu ve srovnání s atenololem, které byly pozorované ve studii LIFE, nevztahují na černošské pacienty s hypertenzí a hypertrofií levé komory..
Studie RENAAL:
Studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie prováděná na celém světě na 1513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez hypertenze. 751 pacientů bylo léčeno losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky losartanu nad rámec samotného snížení krevního tlaku.
Pacienti s proteinurií a sérovou hladinou kreatininu 1,3-3,0 mg/dl byli randomizováni k léčbě losartanem v dávce 50 mg jednou denně, titrované dle odpovědi krevního tlaku, nebo placebem, kde pacienti již dostávali standardní antihypertenzní terapii s výjimkou ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II. Zkoušející dostali pokyn, aby studijní lék titrovali na dávku 100 mg jednou denně podle potřeby; 72% pacientů většinu času užívalo denní dávku 100 mg denně. Další antihypertenziva (diuretika, blokátory kalciových kanálů, alfa- nebo betablokátory a centrálně působící antihypertenziva) byly povoleny jako přídavná léčba v obou skupinách dle potřeby. Pacienti byli sledování 4,6 roku (průměrně 3,4 roku).
Primárním cílovým parametrem studie byl souhrnný cílový parametr dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu, terminální renální selhání (potřeba dialýzy či transplantace) nebo úmrtí.
Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla k 16,1% snížení rizika (p=0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného cílového parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního cílového parametru, výsledky také ukázaly signifikantní snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p=0,006); 28,6% snížení rizika terminálního renálního selhání (p=0,002); 19,9% snížení rizika terminálního renálního selhání nebo úmrtí (p=0,009); 21,0% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu nebo terminálního renálního selhání (p=0,01).
Mezi výše uvedenými dvěma léčebnými skupinami nebyl signifikantní rozdíl v procentu celkové mortality (mortality ze všech příčin).
V této studii byl losartan dobře snášen, jak ukazuje procento ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod, které bylo srovnatelné se skupinou dostávající placebo.
Studie HEAAL
Studie HEAAL (The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie provedená celosvětově u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA II–IV), kteří netolerovali podávání inhibitorů ACE. Pacienti byli randomizováni k podávání nižší a vyšší dávky losartanu – 50 mg 1x denně vs. 150 mg 1x denně, přičemž zároveň jim byla podávána konvenční léčba s výjimkou ACE inhibitorů.
Pacienti byli sledováni po dobu delší než 4 roky ( medián 4,7 roku). Primárním cílovýn parametrem studie byl souhrnný cílový parametr zahrnující úmrtí z jakékoli příčiny a hospitalizaci pro srdeční selhání.
Výsledky prokázaly, že podávání 150 mg losartanu (828 příhod) ve srovnání s dávkou 50 mg (889 příhod) vedlo k 10,1% snížení rizika (p=0,027 95% interval spolehlivosti 0,82-0,99) u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného cílového parametru. Toho bylo dosaženo především snížením incidence hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dávkou 150 mg losartanu, ve srovnání s dávkou 50 mg losartanu, snížila riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 13,5% (p=0,025 95% konfidenční interval 0,76-0,98). Celková četnost úmrtí z jakékoli příčiny nebyla mezi jednotlivými léčebnými skupinami významně odlišná. Porucha funkce ledvin, hypotenze a hyperkalémie byly častější u skupiny, které byla podávána dávka 150 mg, než u skupiny, které byla podávána dávka 50 mg, ale tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině se 150 mg k významně častějšímu přerušení léčby.
Studie ELITE-I a ELITE-II:
Ve 48 týdenní studii ELITE se 722 pacienty se srdečním selháním (II-IV třída podle NYHA) nebyl zjištěn rozdíl v primárním cílovém parametru spočívajícím v dlouhodobé změně renálních funkcí mezi skupinou pacientů léčených losartanem a skupinou pacientů léčených kaptoprilem. Účinek losartanu na snížení rizika mortality v porovnání s kaptoprilem, který byl zjištěn ve studii ELITE I, nebyl potvrzen v následné studii ELITE II, která je popsána dále v textu.
Ve studii ELITE II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (počáteční dávka 12,5 mg titrovaná na 25 mg a poté na 50 mg jednou denně) srovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně (počáteční dávka 12,5 mg titrována na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním cílovým parametrem v této prospektivní studii byla celková mortalita (mortalita ze všech příčin).
V této studii bylo 3152 pacientů se srdečním selháním (třídy II-IV podle NYHA) sledováno po dobu téměř dvou let (medián 1,5 roku) s cílem určit, zda losartan snižuje celkovou mortalitu účinněji než kaptopril. Primární cílový parametr neprokázal žádný statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem při snižování mortality ze všech příčin.
V obou těchto klinických studiích kontrolovaných srovnávacím přípravkem (nikoli placebem) u pacientů se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než u kaptoprilu. Snášenlivost byla hodnocena na základě významně nižší incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod a významně nižší frekvence kašle.
Zvýšená mortalita byla pozorována ve studii ELITE II u malé podskupiny (22% všech pacientů se srdečním selháním) pacientů, která při vstupu do studie užívala betablokátory.
Pediatrická populace
Pediatrická hypertenze:
Antihypertenzivní účinek losartanu byl vyhodnocen v klinické studii se 177 pediatrickými pacienty s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let s tělesnou hmotností > 20 kg a glomerulární filtrací > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s hmotností >20 kg až < 50 kg dostávali 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na konci třetího týdne vedlo podávání losartanu jednou denně k proporcionálnímu snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu v závislosti na velikosti dávky.
Odpověď byla obecně závislá na velikosti dávky. Závislost na dávce byla zjevná ve skupině s nejnižší dávkou ve srovnání se skupinou se střední dávkou (I. období: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale byla slabší při srovnání skupiny se střední dávkou se skupinou s vysokou dávkou (I. období: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/kg, neposkytovaly konzistentní antihypertenzivní účinnost.
Tyto výsledky byly potvrzeny během II. období studie, ve kterém byli pacienti randomizováni k pokračování podávání losartanu nebo placeba, a to po třech týdnech léčby. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku ve srovnání s placebem byl nejvyšší ve skupině se střední dávkou (6,70 mm Hg střední dávka vs. 5,38 mmHg vysoká dávka). Zvýšení diastolického krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu bylo stejné u pacientů dostávajících placebo a u pacientů pokračujících s losartenem v nejnižší dávce v každé skupině, což opět naznačuje, že nejnižší dávka v každé skupině neměla signifikantní antihypertenzivní účinek.
Dlouhodobé účinky losartanu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost antihypertenzivní léčby losartanem v dětském věku na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality také nebyla stanovena.
Účinek losartanu na proteinurii byl hodnocen ve 12týdenní placebem a aktivním komparátorem (amlodipin) kontrolované klinické studii u hypertenzních (N=60) a normotenzních (N=246) dětí s proteinurií.. Proteinurie byla definována jako poměr protein /kreatinin v moči ≥0,3. Hypertenzní pacienti (ve věku 6 až 18 let) byli randomizováni buď do skupiny, které byl podáván losartan (n=30), nebo do skupiny, které byl podáván amlodipin (n=30). Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni buď do skupiny, které byl podáván losartan (n=122), nebo do skupiny, které bylo podáváno placebo (n=124). Losartan byl podáván v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (do maximální dávky 100 mg za den). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (do maximální dávky 5 mg za den).
Celkově došlo po 12 týdnech léčby u pacientů léčených losartanem ke statisticky významnému snížení proteinurie o 36 % ve srovnání s výchozími hodnotami při vstupu do studie. Naproti tomu ve skupině s placebem/amlodipinem došlo k 1 % zvýšení ve srovnání s výchozími hodnotami (p≤0,001). U hypertenzních pacientů, kterým byl podáván losartan, došlo ve srovnání s výchozími hodnotami ke statisticky významnému snížení proteinurie o 41,5 % (95% interval spolehlivosti -29,9;-51,1), zatímco ve skupině s amlodipinem v porovnání se zvýšením o +2,4 % (95% interval spolehlivosti -22,2;14,1) ve skupině léčené amlodipinem. Snížení jak systolického, tak diastolického krevního tlaku byl vyšší ve skupině léčené losartanem (-5,5/-3,8 mm Hg) v porovnání se skupinou léčenou amlodipinem (-0,1/+0,8 mm Hg). U normotenzních dětí bylo pozorováno malé snížení krevního tlaku ve skupině léčené losartanem (-3,7/-3,4 mm Hg) v porovnání s placebem. Mezi snížením proteinurie a snížením krevního tlaku nebyla zaznamenána žádná korelace, je však možné, že ve skupině léčené losartanem bylo snížení proteinurie částečně důsledkem snížení tlaku krve. Dlouhodobé účinky snížení proteinurie u dětí nebyly hodnoceny.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)