| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01X X17.
Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy Ι, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před pohybující se replikační vidličkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy Ι topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA asociovaných s proteiny.
Ovariální karcinom s relapsem
Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi cytostatiky s platinou (n = 112, resp. n = 114) byla zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).
V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba do nástupu odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6-11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k recidivě (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.
Uvedené údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem tohoto léčivého přípravku, a to zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8 ).
Retrospektivně byly dodatečně analyzovány údaje 523 pacientek s recidivujícím ovariálním karcinomem. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla zjištěna v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.
SCLC s relapsem
Ve fázi III klinické studie (č. 478) se srovnával perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba (BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první linie (střední doba do začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95 % I.S.: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů (95 % IS 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95 % IS 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).
Hlášení symptomů samotnými pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala pro perorální topotekan v kombinaci s BSC konzistentní trend zlepšování symptomů.
K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k recidivě za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy.
Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálně nebo intravenózně topotekanem
Studie 065
Studie 396
Perorální topotekan
Intravenózní topotekan
Perorální topotekan
Intravenózní topotekan
(N = 52)
(N = 54)
(N = 153)
(N = 151)
Střední doba přežití (týdny) (95 % IS)
32,3
(26,3; 40,9)
25,1
(21,1; 33,0)
33,0
(29,1; 42,4)
35,0
(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% IS)
0,88 (0,59; 1,31)
0,88 (0,7; 1,11)
Četnost odpovědi (%) (95 % IS)
23,1
(11,6; 34,5)
14,8
(5,3; 24,3)
18,3
(12,2; 24,4)
21,9
(15.3, 28.5)
Rozdíl v četnosti odpovědi (95 % IS)
8,3 (-6,6; 23,1)
-3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do začátku progrese (týdny) (95 % IS)
14,9
(8,3; 21,3)
13,1
(11,6; 18,3)
11,9
(9,7; 14,1)
14,6
(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% IS)
0,90 (0,60; 1,35)
1,21 (0,96; 1,53)
N = celkový počet léčených pacientů.
IS = interval spolehlivosti.
Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s recidivujícím SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % CI 0,78-1,40).
Míra reakce na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n=480) u pacientů s recidivou onemocnění odpovídajícího na terapii první linie byla 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % CI: 27,6; 33,4).
V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činila míra odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.
Karcinom děložního hrdla
Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG 0179) byla ověřována kombinace topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Ve srovnání s léčbou samotnou cisplatinou, po úpravě pro dílčí analýzu (Log-rank p = 0,033), byla kombinace topotekanu s cisplatinou při ovlivnění celkového přežití statisticky signifikančně účinnější.
Tabulka2: Výsledky studie GOG-0179
ITT populace
Cisplatina
50 mg/m2 d. 1
q2l d.
Cisplatina
50 mg/m2 d. 1 +
Topotekan
0,75 mg/m2 dx3
q21
Přežití (měsíce)
(n = 146)
(n = 147)
Medián (95 % I.S.)
6,5 (5,8; 8,8)
9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizik (95 % I.S.)
0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota
0,033
Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina
Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)
(n = 46)
(n = 44)
Medián (95 % I.S.)
8,8 (6,4; 11,5)
15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik (95 % I.S.)
0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina
Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)
(n = 72)
(n = 69)
Medián (95 % I.S.)
5,9 (4,7; 8,8)
7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik (95 % I.S.)
0,85 (0,59; 1,21)
U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95 % I.S.: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95 % I.S.: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % I.S.: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95 % I.S.: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).
Pediatričtí pacienti
Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.
V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0 mg/m2 ve formě 30-minutové infúze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dětských pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech;65 pacientům (60 %) byla podána transfúze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5%) a 50 pacientů (46 %) dostalo transfúzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u dětských pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši 2,0 mg/m2/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)