| salt:hasText
| - Farmakokinetika po jednorázovém podání.
Testosteron. Intenzivní pro-systémový metabolismus vyjadřuje plasmatická clearance 0,8 l . min-1. Plasmatický poločas testosteronu je od 10 do 100 minut.
Estradiol. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, z které byl estradiol ireverzibilně odstraněn, je 600 až 800 litrů za 24 hod.m2 u žen před menopauzou a kolem 600 litrů za 24 hod.m2 u žen po menopauze.
Resorpce.
Testosteron. Po i.m. podání v olejovém vehikulu se testosteron rychle absorbuje, metabolizuje a vylučuje, takže jeho androgenní účinek je minimální. Na substituční terapii bylo potřebné modifikovat molekulu testosteronu, protože i extrémně velké dávky testosteronu v mikronizované formě mají jen omezené účinky. Účinek testosteronu prodlužuje alkylace v poloze 17α- a modifikace kruhové struktury, nebo esterifikace s různými karboxylovými kyselinami prostřednictvím 17ß-hydroxylové skupiny. Esterifikace prodlužuje účinek proporcionálně délce alifatického řetězce esteru. Zpomalení resorpce z místa vpichu se dá dosáhnout také aplikací ve formě mikrokrystalické vodní suspenze. Testosteron isobutyrát se hydrolyzuje dříve a následně jako volný steroid působí na buňku. Po hydrolýze esteru se cirkulující testosteron váže na své receptory v cílových tkáních a působí stejným způsobem jako přirozený hormon. V játrech se testosteron uvolněný z esterů rovněž metabolizuje tím samým způsobem jako přirozený hormon.
Estradiol. Estradiol se velmi dobře resorbuje také kůží, sliznicemi a po intramuskulární aplikaci. Alkyl a aryl estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v suspenzi rychlost jejich resorpce snižuje v závislosti na velikosti bočního řetězce.
Distribuce.
Testosteron. Po absorpci cirkuluje testosteron v krvi vázán na globulin vázající pohlavní hormony a na albumin. Ačkoli albumin má tisícinásobně nižší afinitu pro testosteron než globulin vázající pohlavní hormony, má tisícinásobně větší kapacitu. U žen je 30% testosteronu vázaných na albumin a 60% na globulin vázající pohlavní hormony. Přibližně 2% cirkulují ve volné formě a představují účinnou frakci testosteronu. Testosteron vázaný na albumin lehce disociuje a prochází kapilární membránou, takže reálně je k dispozici pro vstup do buněk asi 50% celkového testosteronu. I v dávkách 100 × vyšších než fyziologická koncentrace je většina nekonjugovaného testosteronu a dihydrotestosteronu v krvi specificky vázána na globulin vázající pohlavní hormony a nespecificky na albumin.
Estradiol. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na plasmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9 - 15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně vázán na plasmatické proteiny. Kolem 60% se váže na albumin, 38% na globulin vázající pohlavní hormony a 2 - 3% zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu.
Vazba steroidů na plasmatické proteiny může být významná z hlediska jejich distribuce, ochrany před degradací, jako i zpomalení metabolické clearance. Změny koncentrace albuminu a globulinu vázajícího pohlavní hormony probíhají během různých fyziologických a patologických stavů. Mění tak účinnou koncentraci androgenů a estrogenů a jejich clearance. Oba pohlavní hormony procházejí placentou.
Biotransformace.
Testosteron. Ve tkáních citlivých na androgeny se testosteron ireverzibilně konvertuje 5α-reduktázou na 5α- dihydrotestosteron. Testosteron a androstendion se metabolizují v periferních tkáních na estrogeny estradiol a estron. Testosteron vylučovaný různými orgány, vytvořený z prekurzorů v periferních tkáních nebo exogenně podaný se intenzivně metabolizuje v játrech na slabě androgenní deriváty a inaktivní etiocholanolon. Inaktivace zahrnuje oxidaci 17ß- hydroxylové skupiny a redukci A kruhu za vzniku androstendionu. Androstendion má jen slabou androgenní aktivitu. Další redukce na 3-keto- poloze vede ke vzniku progesteronu. Redukce androstendionu v poloze 5ß- vede ke vzniku etiocholanolonu. Z podané dávky značeného testosteronu se 90% vyloučí močí a 6% stolicí v nezměněné formě prostřednictvím biliárního systému. Metabolity androsteron a etiocholanolon se vylučují močí většinou jako glukuronoidy a sulfáty.
Estradiol. Estradiol se konvertuje 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici, poté v játrech. Estron se rychle mění na estron-3-sulfát, který je nejvýznamnějším cirkulujícím estrogenem. Není ale fyziologicky aktivní vzhledem ke slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolickou cestou je hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D kruhu za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který se poté redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnout i v polohách C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách metylovat. Kromě toho mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů. Estron, estradiol a jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronoidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit estrogenu je estron-3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estradiol dehydrogenázou měnit v játrech a endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce dostupný zdroj volného estradiolu. Oxidace estradiolu na estron je ovšem rychlejší a upřednostňovanější než opačná reakce.
Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100% (v průměru 80%) podané dávky estradiolu se vylučuje močí v průběhu 96 - 120 hodin. 20% se vylučuje stolicí. Kolem 40% estradiolových metabolitů se vylučuje do žluči a z toho se 80% reabsorbuje do enterohepatální cirkulace. Jen malá část (kolem 7%) podané dávky estradiolu se vylučuje stolicí. Estrogeny se metabolizují i ve střevě střevní flórou, co umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní flóry může proto ovlivnit estrogenový metabolismus.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)