| salt:hasText
| - Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči:
Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce, po rychlé a i po krátkodobé infuzi a po perorálním podání fludarabin fosfátu (Fludara, 2F-ara-AMP).
Distribuce a metabolismus
2F-ara-AMP je ve vodě rozpustný prekurzor , který je rychle a kvantitativně defosforylován v lidském organismu na nukleosid 2F-ara-A. Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m2 tělesného povrchu pacientům s rakovinou po dobu 30 minut dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5 - 3,7 µM na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 - 4,8 µM na konci infuze. Během 5denního léčebného cyklu spodní plasmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1 - 2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.
Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou plasmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Po intravenózním a perorálním podání fludarabin fosfátu se plasmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plasmatických hladin zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plasmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.
Po perorálním podání fludarabin fosfátu dosáhly maximální plasmatické hladiny 2F-ara-A přibližně 20 – 30 % odpovídajících i.v. hladin na konci infuze, a to za 1 – 2 hodiny po podání dávky. Střední systémová dostupnost 2F-ara-A se pohybovala mezi 50 – 65 % po jednorázové i opakované dávce a byla podobná po požití roztoku i po požití okamžitě se rozpouštějících tablet. Po perorální dávce 2F-ara-AMP požité současně s potravou došlo k lehkému zvýšení systémové dostupnosti (do 10 %), k lehkému snížení maximální plasmatické hladiny (Cmax) 2F-ara-A a k opoždění jejího nástupu. Poločas vylučování zůstal nezměněn.
Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin fosfátu snižuje hematopoesu způsobem závislým na dávce.
Eliminace
2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. 40 - 60% dávky podané intravenózně je vyloučeno močí. Studie s 3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu
Zvláštnosti u pacientů
U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesnou clearance, což dokazuje nutnost redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plasmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.
Buněčná farmakokinetika fludarabin trifosfátu
2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 µM. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.
Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů s rakovinou.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)