| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny�ATC kód: N05AH04.
Mechanismus účinku � Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, N desalkyl-kvetiapin, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a N desalkyl-kvetiapin vykazují afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1- a D2- receptorům v mozku. Antipsychotické účinky a nízký potenciál pro extrapyramidové účinky (EPS) kvetiapinu jsou připisovány kombinaci antagonismu na různých receptorech. Kvetiapin má vyšší afinitu pro serotoninové (5HT2) receptory v mozku než pro dopaminové D2- receptory v mozku. Kromě toho má N-desalkylkvetiapin vysokou afinitu k transportéru pro noradrenalin (NET). Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a alfa1-adrenergním receptorům a nižší afinitu k alfa2-adrenergním a 5-HT1a serotoninovým receptorům. Kvetiapin nemá významnější afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky � Kvetiapin je účinný v testech antipsychotické aktivity (jako je podmíněná úniková odpověď). Funkční a elektrofyziologické studie prokázaly, že kvetiapin blokuje účinek dopaminových agonistů a zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, neurochemické markery blokády D2-receptorů.�Výsledky studií na zvířatech predikce EPS ukázaly, že kvetiapin má atypický receptorový profil, který je odlišný od standardních antipsychotik. Kvetiapin po dlouhodobém podávání nezpůsobuje hypersenzitivitu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin vyvolává jen slabou kataleplexii v dávkách účinných na blokádu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek, vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických (A10) dopaminových neuronů, ale nikoliv nigrostriatálních (A9) neuronů začleněných do motorické funkce. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8.).�
Klinická účinnost
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různé dávky quetiapinu nebyly zjištěny rozdíly v incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených quetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky quetiapinu v rozsahu 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst incidence extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik.
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, hodnotících dávky quetiapinu až do 800 mg/den, používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z čehož byly 2 studie provedeny pro monoterapii a 2 pro kombinovanou léčbu s lithiem nebo divalproexem, nebyly nalezeny rozdíly v incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinami léčenými quetiapinem a placebem.
V placebem konrolované studii prováděné se staršími pacienty s demencí spojenou s psychózou, nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích účinků na 100 pacient-roků vyšší u skupiny pacientů léčených quetiapinem než u těch, kterým bylo podáno placebo.
Ve dvou studiích quetiapinu používaného v monoterapii na léčbu středně těžkých až těžkých manických epizod vykazoval quetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických příznaků ve 3. a 12. týdnu. Nejsou k dispozici data z dlouhodobých studií účinnosti quetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o současném užívání quetiapinu s valproátem sodným nebo lithiem v léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod ve 3. a 6. týdnu jsou omezené; nicméně kombinovaná terapie byla dobře tolerována. Data ukázala aditivní účinek ve 3. týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu. Nejsou k dispozici údaje z kombinované terapie trvající déle než 6 týdnů.
Průměrná střední dávka quetiapinu za poslední týden byla u respondentů přibližně 600 mg/den a přibližně 85% respondentů užívalo dávku v rozmezí 400 - 800 mg/den.
Ve 4 dalších klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl quetiapin v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. V průběhu krátkodobého hodnocení nebyl pozorován dodatečný efekt dávky 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den.
V dlouhodobých fázích klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní epizodou, kteří reagovali na podávání quetiapinu v dávce 300 mg nebo 600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost quetiapinu na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.
Dvě studie prevence relapsu hodnotily účinek quetiapinu v kombinaci se stabilizátory nálady a to u pacientů s mánií, depresí nebo se smíšenou poruchou. Kombinace s quetiapinem byla účinnější než podávání samotných stabilizátorů nálady ve smyslu prodloužení času mezi relapsy jakéhokoliv typu epizody (manické, depresivní, smíšené).
Quetiapin byl podáván dvakrát denně v celkových dávkách 400 až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
Klinické studie prokázaly, že quetiapin je účinný, podává-li se dvakrát denně, přestože quetiapin má farmakokinetický poločas přibližně 7 hodin. Tato zjištění dále podpořily výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která určila, že u quetiapinu je obsazenost 5HT2- a D2- receptorů udržována po dobu až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyly hodnoceny.
V zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost quetiapinu v prevenci relapsů. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl quetiapin účinný při pokračování léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, což naznačilo možnost dlouhodobé účinnosti.
V placebem kontrolovaných studiích monoterapie u pacientů s počáteční hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho případu s počtem neutrofilů < 1,5 x 109/l 1,72% u pacientů léčených quetiapinem ve srovnání s 0,73% u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, srovnávacích, s pacienty s počáteční hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l ), byl výskyt alespoň jednoho případu počtu neutrofilů <0,5 x 109/l 0,21% u pacientů léčených quetiapinem ve srovnání s 0% u pacientů léčených placebem a incidence ≥0,5 - <1,0 x 109/l byla 0,75% u pacientů léčených quetiapinem oproti 0,11% u pacientů užívajících placebo.
Děti a dospívající (10 až 17 let věku)
Účinnost a bezpečnost quetiapinu v léčbě mánie byla zkoumána v 3-týdenní, placebem kontrolované studii (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 – 17 let). Přibližně 45% pacientů mělo rovněž diagnózu ADHD. Dále byla uskutečněna 6-týdenní, placebem kontrolovaná studie s quetiapinem v léčbě schizofrenie (n = 222 pacientů ve věku 13 – 17 let). Pacienti, u nichž bylo známo, že v minulosti neodpovídali na léčbu quetiapinem byli z obou studií vyřazeni. Léčba quetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den a v den 2 zvýšena na 100 mg/den; následně byla dávka titrována po 100 mg/den dva až třikrát denně do cílové dávky (400 – 600 mg/den u mánie; 400 - 800 mg/den u schizofrenie).
Rozdíl ve změně průměrů celkového skóre YMRS stanovených metodou nejmenších čtverců (LS průměr; LS mean) oproti výchozímu období (aktivní látka mínus placebo) ve studii zaměřené na mánii byl -5,21 pro quetiapin 400 mg/den a -6,56 pro quetiapin 600 mg/den. Podíly pacientů odpovídajících na léčbu (responder rate; zlepšení YMRS ≥ 50%) byly 64% pro quetiapin 400 mg/den, 58% pro 600 mg/den a 37% v placebo rameni.
Rozdíl ve změně LS průměrů celkového skóre PANSS oproti výchozímu období (aktivní látka mínus placebo) byl -8,16 pro quetiapin 400 mg/den a -9,29 pro quetiapin 800 mg/den. Ani nízká dávka (400 mg/den) ani vysoké dávkování (800 mg/den) quetiapinu nebylo významně lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů odpovídajících na léčbu, přičemž odpověď na léčbu byla definována jako ≥ 30% snížení celkového skóre PANSS oproti výchozímu období. Jak u mánie tak u schizofrenie vedly vyšší dávky k početně nižšímu podílu pacientů odpovídajících na léčbu.
K dispozici nejsou žádná data o přetrvávání účinnosti nebo prevenci opakovaného výskytu epizod v této věkové skupině.
26týdenní otevřená pokračovací studie navazující na akutní studie (n = 380 pacientů) s flexibilním dávkováním quetiapinu 400 – 800 mg/den poskytla další údaje o bezpečnostni quetiapinu. U dětí a dospívajících byla nahlášena zvýšení krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové příznaky a zvýšení sérových hladin prolaktinu byly hlášeny s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých pacientů (viz bod 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové příznaky
V krátkodobé, placebem kontrolované studii s monoterapií u dospívajících pacientů (13 – 17 let věku) se schizofrenií činila souhrnná incidence extrapyramidových příznaků 12,9% u quetiapinu a 5,3% u placeba, avšak incidence jednotlivých nežádoucích příhod (např. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorický hyperaktivita, svalová ztuhlost, dyskineze) nepřesáhly 4,1% v žádné ze skupin léčených hodnoceným léčivým přípravkem. V krátkodobé, placebem kontrolované studii v monoterapii u dětí a dospívajících pacientů (10 - 17 let věku) s bipolární mánií činila souhrnná incidence extrapyramidových příznaků 3,6% u quetiapinu a 1,1% u placeba. V dlouhodobé otevřené studii schizofrenie a bipolární mánie činila souhrnná incidence s léčbou spojených extrapyramidových příznaků 10%.
Zvýšení hmotnosti
V krátkodobých studiích s dětskými pacienty (10 - 17 let věku) došlo u 17% pacientů léčených quetiapinem a 2,5% pacientů, kterým bylo podáváno placebo, ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7%. Při korekci s ohledem na normální růst v čase bylo jako míra klinicky významné změny použito zvýšení indexu tělesné hmotnosti (Body Mass Index, BMI) o nejméně 0,5 směrodatné odchylky oproti výchozímu období; 18,3% pacientů, kteří byli léčeni quetiapinem po dobu nejméně 26 týdnů splňovalo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích dětských pacientů mladších 18 let se schizofrenií činila incidence událostí souvisejících se sebevraždami 1,4% (2/147) u quetiapinu a 1,3% (1/75) u placeba. V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích u dětských pacientů mladších 18 let s bipolární mánií činila incidence událostí souvisejících se sebevraždami 1,0% (2/193) u quetiapinu a 0% (0/90) u placeba.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)