| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: pyrimidinová analoga
ATC kód: L01BC05
Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách
Gemcitabin vykazuje významnou cytotoxicitu proti řadě kultur s myšími a lidskými nádorovými buňkami. Vykazuje specificitu vůči buněčné fázi, přičemž primárně zabíjí buňky provádějící syntézu DNA (S-fáze) a za jistých podmínek blokuje progresi buněk z fáze G1 do S-fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý jak na koncentraci, tak na čase.
Protinádorová aktivita v předklinických modelech
Ve zvířecích nádorových modelech je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Když byl gemcitabin podáván denně, byla u zvířat pozorována vysoká mortalita a minimální protinádorová aktivita. Pokud se však gemcitabin podává každý třetí nebo čtvrtý den, může se podávat v neletálních dávkách a má podstatnou protinádorovou aktivitu vůči celé řadě myších nádorů.
Mechanizmus účinku
Buněčný metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabin (dFdC), což je pyrimidinový antimetabolit, se metabolizuje intracelulárně nukleosidovou kinázou na aktivní difosfátové (dFdCDP) a trifosfátové (dFdCTP) nukleosidy. Cytotoxický účinek gemcitabinu je způsoben inhibicí syntézy DNA dvojím mechanismem účinku pomocí dFdCDP a dFdCTP. Napřed dFdCDP inhibuje ribonukleotidreduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí, které generují deoxynukleosidtrifosfáty pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu prostřednictvím dFdCDP způsobuje snížení koncentrace deoxynukleosidů obecně a dCTP zvláště. Za druhé, dFdCTP soutěží s dCTP o inkorporaci do DNA (autopotenciace).
Obdobně může také být malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Snížení intracelulární koncentrace dCTP tedy potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon je v podstatě neschopna gemcitabin odstranit a opravit rostoucí řetězce DNA. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je k rostoucím řetězcům DNA přidán jeden další nukleotid. Po tomto přidání dochází k v podstatě úplné inhibici další syntézy DNA (maskované ukončení řetězce). Zdá se, že po inkorporaci do DNA pak gemcitabin indukuje proces programované buněčné smrti známý jako apoptóza.
Klinická data
Karcinom močového měchýře
Randomizovaná studie 3. fáze, které se zúčastnilo 405 pacientů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem z urotheliálních přechodných buněk neprokázala žádný rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny – gemcitabin/cisplatina oproti kombinaci methotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC) z hlediska mediánu přežívání (12,8 a 14,8 měsíců, p = 0,547), doby do progrese choroby (7,4 a 7,6 měsíců, p = 0,842) a míry odpovědi na léčbu (49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny však měla lepší profil toxicity než MVAC.
Karcinom pankreatu
Randomizovaná studie 3. fáze, které se zúčastnilo 126 pacientů s pokročilým, nebo metastatickým karcinomem pankreatu prokázala statisticky významně větší míru klinicky přínosné odpovědi na léčbu, než tomu bylo v rameni s 5-fluorouracilem (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo rovněž pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby z 0,9 na 2,3 měsíců (log-rank p < 0,0024) v porovnání s léčbou 5-fluorouracilem.
Nemalobuněčný karcinom plic
V randomizované studii 3. fáze, které se zúčastnilo 522 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně větší míru odpovědi než monoterapie cisplatinou (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem/cisplatinou bylo pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p < 0,0012) a statisticky významné prodloužení mediánu přežívání ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p < 0,004) v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou. V jiné randomizované studii 3. fáze u 135 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia IIIB nebo IV bylo prokázáno, že kombinace gemcitabinu a cisplatiny vykázala statisticky významně vyšší míru odpovědi na léčbu než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). U pacientů léčených gemcitabinem/cisplatinou bylo pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby ze 4,3 na 6,9 měsíců (p = 0,014) v porovnání s pacienty léčenými etoposidem/cisplatinou. V obou studiích bylo zjištěno, že snášenlivost byla v obou léčebných ramenech obdobná.
Karcinom ovaria
V randomizované studii 3. fáze bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria s relapsem nejméně 6 měsíců po dokončení léčby platinou randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb) nebo karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese choroby z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p = 0,0038) v porovnání s léčbou Cb. Rozdíly v míře odpovědi na léčbu (47,2 % v rameni s GCb oproti 30,9 % v rameni s Cb, p = 0,0016) a mediánu doby přežívání (18 měsíců při léčbě GCb oproti 17,3 měsícům při léčbě Cb, p = 0,73) svědčí ve prospěch ramene s GCb.
Karcinom prsu
V randomizované studii 3. fáze bylo 529 pacientů s inoperabilním, lokálně recidivujícím nebo metastatickým karcinomem prsu s relapsem po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese choroby z 3,98 na 6,14 měsíce (log-rank p = 0,0002) u pacientů léčených gemcitabinem/paklitaxelem v porovnání s pacienty léčenými pouze paklitaxelem. Po 377 úmrtích byla celkové doba přežívání 18,6 měsíců u pacientů léčených gemcitabinem/paklitaxelem a 15,8 měsíců u pacientů léčených pouze paklitaxelem (log-rank p = 0,0489, HR = 0,82). Celková míra odpovědi na léčbu byla 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)