| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05A H04
Mechanismus účinku
Kvetiapin je látka s atypickou antipsychotickou aktivitou, která interaguje s širokým spektrem neurotransmiterových receptorů. Quetiapin vykazuje afinitu k mozkovým serotoninergním (5HT2) a dopaminergním D1 a D2 receptorům. Má se za to, že tato kombinace receptorového antagonisty s vysokou selektivitou k receptoru 5HT2 v protovnání s receptory D2 je odpovědná za antipsychotické vlastnosti a za profil kvetiapinu s méně vyjádřenými extrapyramidovými motorickými nežádoucími účinky. Kvetiapin rovněž vykazuje vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům, ale nižší afinitu k adrenergním alfa-2 receptorům a zanedbatelnou afinitu k cholinergním muskarinovým receptorům nebo benzodiazepinovým receptorům. Kvetiapin je aktivní v testech zkoumajících antipsychotický potenciál, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin rovněž blokuje aktivitu dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě elektrofyziologických měření nebo behaviorálních hodnocení. Kvetiapin navíc zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
Farmakodynamické účinky
V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových motoricých nežádoucích účinků má kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních neuroleptik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť spouští depolarizační blokádu mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální neurony obsahující dopamin. Akutně nebo chronicky podávaný kvetiapin má na spuštění dystonie u opic kapucínů minimální účinek, a to po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že kvetiapin má pravděpodobně jen minimální tendenci vyvolávat extrapyramidové motorické nežádoucí účinky. Navíc se předpokládá, že látky s minimálním sklonem vyvolávat extrapyramidové motorické nežádoucí účinky mají i slabý potenciál vyvolat pozdní diskinézu (viz bod 4.8).
Klinická účinnost
Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích na schizofrenních pacientech užívajících různé dávky kvetiapinu nebyl zjištěn rozdíl v incidenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo dodatečného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. V jedné placebem kontrolované studii využívající fixní denní dávky od 75 do 750 mg kvetiapinu nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem pokud jde o frekvenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo dodatečného užívání anticholinergik. Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, dvou s kvetiapinem v monoterapii a dvou s kvetiapinem v kombinaci s lithiem nebo valproátem sodným, bylo hodnoceno podávání denních dávek až 800 mg při léčbě středě těžkých až těžkých manických epizod. Nebyly nalezeny žádné rozdíly v incidenci extrapyramidových symptomů nebo dodatečného používání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících kvetiapin a placebo. Tato nízká schopnost vyvolávat extrapyramidové motorické symptomy je považována za charakteristickou vlastnost atypických antipsychotik.
Na rozdíl od mnoha jiných antipsychotik kvetiapin nevyvolává trvalé zvýšení hladin prolaktinu, což je rovněž považováno za charakteristickou vlastnost atypických antipsychotik. V klinické studii na schizofrenních pacientech užívajících různé fixní dávky nebyl na konci studie zjištěn žádný rozdíl mezi kvetiapinem (v doporučených dávkách) a placebem s ohledem na koncentraci prolaktinu.
Ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích, do kterých byli zahrnuti pacienti se středně těžkými a těžkými epizodami bylo zjištěno, že kvetiapin v monoterapii byl účinnější než placebo při zlepšování manických symptomů po 3 a 12 týdnech. V současnoti nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých klinických studií o účinnosti kvetiapinu v prevenci manických a depresivních epizod. Existují omezené údaje ze 3- a 6týdenní studie o použití kvetiapinu v kombinaci s valproátem sodným nebo lithiem při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod. Kombinační terapie byla nicméně dobře snášena. Data ze studie ukazují aditivní aktivitu ve třetím týdnu léčby. Ve druhé studii nebyla nalezena žádná aditivní aktivita v šestém týdnu léčby. O kombinační léčbě po šestém týdnu nejsou k dispozici žádné údaje. Průměrná dávka kvetiapinu u reagujících pacientů v posledním týdnu léčby byla přibližně 600 mg za den. Denní dávka u asi 85 % reagujících pacientů byla mezi 400 a 800 mg.
Klinická hodnocení prokázala, že kvetiapin je účinný při podávání dvakrát denně, přestože biologický poločas kvetiapinu je asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin se váže na receptory pro 5HT2 a D2 až po dobu 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg nebyla hodnocena.
V placebem kontrolovaných studiích na starších pacientech s psychózou související s demencí nebyla u pacientů léčených quetiapinem incidence cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento roků vyšší než u pacientů léčených placebem.
Dlouhodobá léčba kvetiapinem při prevenci relapsů nebyla v zaslepených klinických studiích hodnocena. V otevřených klinických studiích na pacientech se schizofrenií byla účinnost kvetiapinu zachována při pokračování léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, to ukazuje na to, že dlouhodobá léčba je účinná.
Děti a adolescenti (10 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byly vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (manie 400‑600 mg/den; schizofrenie 400‑800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400‑800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a adolescentů byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u adolescentů (13‑17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akathisia, třes, extrapyramidová porucha, hypokinéze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskinéze) nepřesáhla 4,1 %v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a adolescentů (10‑17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptom 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10‑17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥ 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)