| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG - CoA reduktázy
ATC kód: C10AA01
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu aktivní SYMBOL 98 \f "Symbol"‑hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG - CoA reduktázu (3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG - CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.
Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemické choroby srdeční
Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů (ve věku 40–80 let), bez hyperlipidémie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním tepenným postižením nebo s diabetes mellitus. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo po dobu průměrně 5 let. Při výchozím vyšetření vykázalo 6 793 pacientů (33 %) koncentrace LDL-C nižší než 3,0 mmol/l (116 mg/dl); 5 063 (25 %) hodnoty mezi 3,0 mmol/l a 3,5 mmol/l (116 a 135 mg/dl) a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 3,5 mmol/l (135 mg/dl).
Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze všech příčin [1 328 (12,9 %) u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 (14,7 %] u pacientů s placebem; p = 0,0003], a to v důsledku 18% snížení koronární smrti [587 (5,7 %) versus 707 (6,9 %); p = 0,0005; snížení absolutního rizika o 1,2 %]. Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin nedosáhl statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 % (p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických cévních mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo angioplastika), amputací dolních částí končetin nebo vředů na dolních částech končetin o 21 % (p = 0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny bez jedinců s ischemickou chorobou srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l.
Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 5,5 – 8,0 mmol/l (212 – 309 mg/dl). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem 20–40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin snížil i riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS plus v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34 %. Simvastatin dále významně snížil riziko fatálních plus nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzientní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.
Primární hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolémií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30 %, 38 %, 41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, bylo dosaženo průměrného snížení triglyceridů o 28 a 33 % (u placeba o 2 %). Průměrné zvýšení hodnot HDL‑C dosáhlo 13 a 16 % (u placeba 3 %).
Klinické studie u dětí a dospívajících (10 – 17 let)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se 175 pacienty (99 chlapců od II. fáze podle Tannera a 76 dívek, které nejméně 1 rok menstruovaly) ve věku 10 – 17 let (průměr 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) byli pacienti v základní studii trvající 24 týdnů randomizovány do skupiny užívající simvastatin a skupiny s placebem. Požadavkem zařazení do studie byla základní hodnota LDL-C mezi 4,1 a 10,3 mmol/l (160 a 400 mg/dl) a nejméně 1 rodič s hladinou LDL-C vyšší než 4,9 mmol/l (189 mg/dl). Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg po dobu prvních 8 týdnů, 20 mg po dalších 8 týdnů a 40 mg později. Ve 24 týdenním prodloužení studie 144 vybraných pacientů v léčbě pokračovalo a užívali 40 mg simvastatinu nebo placebo.
Simvastatin významně snížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky ze 24-týdenního prodloužení byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla průměrná dosažená hodnota LDL-C 3,2 mmol/l (124,9 mg/dl) (rozsah 1,7 – 7,5 mmol/l = 64,0 – 289,0 mg/dl) ve skupině užívající 40 mg simvastatinu ve srovnání s 5,4 mmol/l (207,8 mg/dl) (rozsah 3,3 – 8,6 mool/l = 128,0 – 334,0 mg/dl) ve skupině užívající placebo.
Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se stoupající dávkou 10, 20 až 40 mg denně v 8-týdenních intervalech) snížil simvastatin průměrnou hladinu LDL-C o 36,8 % (placebo 1,1 % vzestup od základní hodnoty), Apo B o 32,4 % (placebo 0,5 %), střední hladinu TG o 7,9 % (placebo 3,2 %) a zvýšil průměrnou hladinu HDL-C o 8,3 % (placebo 3,6 %). Dlouhotrvající přínos simvastatinu u dětí s heFH na kardiovaskulární příhody není známý.
Bezpečnost a účinnost denních dávek nad 40 mg simvastatinu nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií studovány. Dlouhodobý účinek léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyl dosud určen.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)