| salt:hasText
| - Absorpce
Po jedné i opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Průměrných maximálních plazmatických hladin nezměněného klopidogrelu (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml po jedné dávce 75 mg p.o.) je dosaženo přibližně 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.
Distribuce
Klopidogrel a jeho hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací in vitro není tato vazba in vitro saturovatelná.
Metabolizmus
Klopidogrel je rozsáhle metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními cestami:
První zprostředkovaná esterázami vedoucí k hydrolýze na neaktivní deriváty kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů).
Druhá cesta je zprostředkovaná četnými cytochromy P450. Klopidogrel je nejdříve metabolizován na přechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel Následný metabolizmus končí vznikem aktivního metabolitu, thiolového derivátu klopidogrelu. In vitro tato cesta probíhá pomocí CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B2. Aktivní thiolový metabolit, který byl in vitro izolován, se váže rychle a ireverzibilně na destičkové receptory a tak inhibuje jejich agregaci.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jedné dávce 75 mg p.o. je poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního ) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
Některé polymorfní CYP450 enzymy aktivují klopidogrel. CYP2C19 se účastní vzniku jak aktivního metabolitu, tak přechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a antiagregační účinek aktivního metabolitu klopidogrelu, sledovaná rozborem ex vivo agregace trombocytů, se liší v závislosti na genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 odpovídá plně funkčnímu metabolizmu, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 odpovídají metabolizmu sníženému. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 odpovídají za snížení funkce u bílé populace v 85 % a u asiatů v 99 %. Jiné alely způsobující snížený metabolizmus zahrnují CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8, ale tyto se v běžné populaci vyskytují méně často.
Publikovaný výskyt častých fenotypů a genotypů CYP2C19 je uvedený v tabulce.
Výskyt fenotypů a genotypů CYP2C19
Frekvence (%)
Bílá populace(n=1356)
Černá populace(n=966)
Číňané (n=573)
Rozsáhlý metabolizmus: CYP2C19*1/*1
74
66
38
Střední metabolizmus: CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3
26
29
50
Slabý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo *3/*3
2
4
14
Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud zkoumán u 227 subjektů v 7 studiích. Snížený CYP2C19 metabolizmus u středních a slabých metabolizátorů snížil Cmax a AUC aktivního metabolitu o 30 – 50% po počátečních dávkách 300 – 600 mg a udržovacích 75 mg klopidogrelu. Nižší expozice aktivním metabolitem způsobila nižší inhibiční účinek na agregaci trombocytů nebo vyšší reziduální destičkovou reaktivitu. Dosud byla popsána snížená antiagregační odpověď na klopidogrel u středních a slabých metabolizátorů v 21 studiích zahrnujících 4 520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi u genotypových skupin záleží na metodě hodnocení odpovědi, ale obvykle je větší než 30%:
Vztah mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byl hodnocen ve 2 post hoc analýzách klinických studií (substudie CLARITY (n=465) a TRITON-TIMI 38 (n=1 477) a 5 kohortních studií (celkem n=6 489). Ve studii CLARITY a v jedné kohortní studii (n=765, Trenk) se výskyt kardiovaskulárních příhod významně nelišil podle genotypu. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve 3 kohortních studiích (N= 3 516, Collet, Sibbing, Giusti) byl u pacientů s narušenou metabolizací (kombinace středních a slabých metabolizátorů) vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (smrt, infarkt myokardu a mrtvice) nebo stentové trombózy ve srovnání s pacienty s rozsáhlou metabolizací. V páté kohortní studii (n=2 208, Simon) byl sledován vyšší výskyt příhod pouze u slabých metabolizátorů.
Farmakogenetický test může identifikovat genotyp s různou CYP2C19 aktivitou.
Vznik aktivního metabolitu klopidogrelu mohou ovlivňovat genetické varianty jiných CYP450 enzymů.
Zvláštní populace
V těchto zvláštních populacích není farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu známa.
Poškození ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinců, ačkoli prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů.
Poškození jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u pacientů se závažným jaterním poškozením byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů podobná jako u zdravých jedinců. Prodloužení doby krvácivosti bylo v obou skupinách podobné.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19 zodpovědných za střední a slabý CYP2C19 metabolizmus se liší podle rasy/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). Z literárních omezených dat u asijské populace je možné odhadnout důsledek CYP genotypů na klinický výsledek.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)