| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika – diazepiny, oxazepiny, thiazpiny.
ATC kód: N05A H04
Mechanismus účinku
Quetiapin je atypické antipsychotikum. Quetiapin a N-desalkylquetiapin (norquetiapin), aktivní metabolit quetiapinu v lidské plazmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Quetiapin a norquetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Kombinace receptorového antagonismu se zvýšenou selektivitou k 5HT2 ve srovnání s D2 pravděpodobně přispívá k antipsychotickým účinkům a je nízkému vlivu quetiapinu na rozvoj extrapyramidových projevů. Norquetiapin má též vysokou afinitu k noradrenalinovému přenašeči (“norepinephrine transporter” - NET). Quetiapin a norquetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním α1- receptorům a nízkou afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Quetiapin nemá afinitu k cholinergním muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.
Quetiapin je atypicky působící antipsychotikum, které reaguje s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Quetiapin má afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Antipsychotické vlastnosti quetiapinu a jeho slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2. Quetiapin má také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa1 receptorům a nízkou afinitu k adrenergním alfa2 receptorům, nemá afinitu k cholinergním, muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.
Quetiapin prokázal účinek v hodnocení antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Quetiapin potlačuje účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Quetiapin zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
Farmakodynamické účinky
Quetiapin prokázal účinek ve zkouškách antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Quetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Quetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidového syndromu má quetiapin profil atypického antipsychotika. Po dlouhodobém podávání quetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Quetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální dopaminergní neurony. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje quetiapin minimální tendenci k vyvolání dystonických reakcí. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že quetiapin by měl mít minimální tendenci vyvolávat EPS. Je známo, že látky, které mají malou schopnost vyvolávat EPS, mají pravděpodobně i nižší schopnost vyvolat tardivní dyskinezu (viz bod 4.8). Není známo, v jakém rozsahu se aktivní metabolit quetiapinu podílí na farmakologické aktivitě quetiapinu u lidí.
Klinická účinnost
Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích s různou dávkou quetiapinu nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS, nebo užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených quetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu fixními dávkami quetiapinu v rozmezí 75 - 750 mg/kg neprokázala nárůst EPS nebo současného užívání anticholinergik.
Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích byly hodnoceny dávky quetiapinu do 800 mg/d užívané pro léčbu středně závažných až závažných manických epizod. Ve dvou studiích byl quetiapin podáván v monoterapii a v ostatních jako přídavná léčba k lithiu nebo divalproexu. Nebyly nalezeny rozdíly v incidenci EPS a současném užívání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících quetiapin a placebo. Tato nízká schopnost vyvolávat EPS je považována za vlastnost atypických antipsychotik.
V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích účinků na 100 pacientů u pacientů léčených quetiapinem vyšší než u pacientů užívajících placebo.
Na rozdíl od jiných antipsychotik, nevyvolává quetiapin trvalé zvýšení hladin prolaktinu, což je považováno za vlastnost atypických antipsychotik. V klinické studii s opakovanou fixní dávkou přípravku nebyly u pacientů se schizofrenií zjištěny žádné rozdíly v hladinách prolaktinu na konci studie mezi doporučeným dávkovacím rozmezím quetiapinu a placebem.
V léčbě středně závažných až závažných manických epizod ve dvou studiích hodnotících monoterapii quetiapinem prokázal quetiapin ve 3. a 12. týdnu ve snížení manických příznaků superioritu nad placebem. Nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých klinických studií popisující účinnost quetiapinu v prevenci opakovaných manických a depresivních epizod. Údaje o quetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u středně těžkých až těžkých manických epizod ve 3 a 6 týdnech jsou omezené; kombinovaná léčba byla však dobře tolerována. Údaje prokázaly aditivní účinek ve 3.týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu. Nejsou k dispozici údaje z kombinační léčby delší než 6 týdnů. Průměrná střední dávka quetiapinu za poslední týden u pacientů, kteří odpovídali na léčbu, byla přibližně 600 mg denně a u 85 % reagujících pacientů byla v rozmezí 400 - 800 mg denně.
Ve 4 dalších klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl quetiapin v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. V průběhu krátkodobého hodnocení nebyl pozorován dodatečný efekt dávky 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den.
V dlouhodobých fázích klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní epizodou, kteří reagovali na podávání quetiapinu v dávce 300 mg nebo 600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost quetiapinu na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.
Dvě studie prevence relapsu hodnotily účinek quetiapinu v kombinaci se stabilizátory nálady a to u pacientů s mánií, depresí nebo se smíšenou poruchou. Kombinace s quetiapinem byla účinnější než podávání samotných stabilizátorů nálady ve smyslu prodloužení času mezi relapsy jakéhokoliv typu epizody (manické, depresivní, smíšené). Quetiapin byl podáván dvakrát denně v celkových dávkách 400 až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
Klinické hodnocení prokázalo, že quetiapin je účinný při dávkování dvakrát denně, přestože quetiapin má farmakokinetický poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že quetiapin zablokuje receptory pro 5HT2 a D2 až na 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/kg nebyla hodnocena.
Dosud nebyla ve dvojitě zaslepených studiích ověřena dlouhodobá účinnost quetiapinu v profylaxi recidiv dalších epizod bipolární poruchy. V otevřených klinických studiích byl quetiapin u schizofrenních pacientů účinný v udržování klinického zlepšení během pokračovací léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, a tím ukazuje možnost dlouhodobé účinnosti.
V placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů (1,5x109/l se alespoň jednoho měření <1,5 x109/l vyskytlo u 1,72 % pacientů na quetiapinu a 0,73 % pacientů na placebu. Ve všech placebem kontrolovaných, otevřených klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů (1,5x109/l se alespoň jednoho měření <0,5x109/l vyskytlo u 0,21 % pacientů na quetiapinu a 0 % pacientů na placebu a výskyt měření v mezích (0,5 až <1,0x109/l byl 0,75 % u pacientů na quetiapinu a 0,11 % u pacientů na placebu.
Děti a mladiství (10 – 17 let věku)
Účinnost a bezpečnost quetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byly vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na quetiapin. Léčba quetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (manie 400‑600 mg/den; schizofrenie 400‑800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro quetiapin v dávce 400 mg/den a -6,56 pro quetiapin v dávce 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro quetiapin v dávce 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro quetiapin v dávce 400 mg/den a -9,29 pro quetiapin v dávce 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou quetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci relapsu v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s quetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400‑800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a adolescentů byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii monoterapie adolescentů (13‑17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro quetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akathisia, třes, extrapyramidová porucha, hypokinéze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskinéze) nepřesáhl 4,1 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii dětí a adolescentů (10‑17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro quetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studii schizofrenie a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10‑17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících quetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo ≥ 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených quetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,4 % (2/147) pro quetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro quetiapin a 0 % pro placebo (1/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)