| salt:hasText
| - Ve studii fáze I u 60 pacientů s režimem dávkování v podobě 30-minutové intravenózní infuze v dávce 100 až 750 mg/m2 každé tři týdny se ukázal dvoufázový či třífázový profil eliminace irinotekanu. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m2 a distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss): 157 l/m2. Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodin. SN-38 ukázalo dvoufázový profil eliminace s průměrným terminálním poločasem 13,8 hodin. Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m2 byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace irinotekanu 7,7 μg/ml a SN-38 56 ng/ml a hodnoty průměrné plochy pod křivkou (AUC) byly 34μg.h/ml při irinotekan a 451 ng.h/ml pro SN-38. Obecně je u SN-38 pozorována velká variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty.
Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni podle různých harmonogramů a různými dávkami ve studiích fáze II. Farmakokinetické parametry odhadnuté pro model se třemi oddíly byly podobné parametrům zaznamenaným ve studiích fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CRT-11) a SN-38 vzrostly úměrně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetiky nezávisí na počtu předchozích cyklů a harmonogramu podávání.
In vitro byly vazby na plazmatické proteiny pro irinotekan 65 % a 95 % pro SN-38.
Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu s léčivem značeným 14C ukázaly, že více než 50 % intravenózně podané dávky irinotekanu je vyměšováno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22 % v moči.
Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky:
• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38; SN-38 je eliminován převážně glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38 glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevu.
• Enzymatické oxidace závislé na cytochromu P450 3A vedoucí k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát primárního aminu) (viz bod 4.5).
Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě, následuje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.
Clearance irinotekanu je snížena asi o 40% u pacientů s bilirubinem mezi 1,5 a 3-násobkem ULN. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m2 k plazmatické expozici srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m2 u pacientů s karcinomem a normálními parametry jaterních funkcí.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)