| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC köd: B01AC/04.
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.
Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní inhibici agregace destiček.
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnání klopidogrelu a ASA a CURE, CLARITY a COMMIT studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípraky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění perifernáích tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (hodnocené kritérium zahrnovalo: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. Zaznamenáno bylo 939 příhod ve skupině klopidogrelu a 1020 příhod ve skupině ASA (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95%, interval spolehlivosti IS, 0,2 - 16,4]; p = 0,045) což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako druhého kritéria hodnocení, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).
V analýze podskupin podle kvalifikující příhody (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]) . U pacientů, kteří byly zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale nikoli statisticky významně (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤ 75 let.
Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících příhod, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří byli zařazeni do studie během 24 hodin od poslední epizody bolesti na hrudníku nebo příznaků vzniklých na podkladě ischémie. Pacienti museli mít buď EKG změny na podkladě čerstvě vzniklé ischémie nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6,259) nebo do skupiny placebové (N=6,303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6%) bylo léčeno současně blokátory GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.
Primárního cíle sledování [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková příhoda] dosáhlo 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 719 (11,4%) ve skupině léčené placebem. Redukce relativního rizika (RRR) byla 20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení relativního rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc, byla redukce relativního rizika vzniku kardiovaskulární příhody (primární cíl) následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14% (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).
Užití klopidogrelu ve studii CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%; IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).
Druhého primárního cíle sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) dosáhlo 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8%) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% redukce relativního rizika (95% IS 6%21%, p=0,0005) ve prospěch léčby klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významnou redukcí výskytu IM [287 (4,6%) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.
Výsledky pro různé podskupiny nemocných rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: relativní snížení rizika (RRR) pro koprimární cílové parametry (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílové parmetry (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.
Prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na současné akutně či dlouhodobě podávané léčbě kardiovaskulárními léky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75-325 mg 1x denně).
U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT.
Studie Clarity zahrnovala 3491 pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací v posledních 12 hodinách a plánovaných k trombolytické léčbě. Pacienti obdrželi klopidogrel (nárazovou dávku 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílem sledování byl kombinovaný výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného nebo smrt nebo recidiva infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, byl primárním cílem sledování výskyt smrti nebo recidiva infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1% fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a 63% statiny.
Patnáct procent (15%) nemocných v klopidogrelové skupině a 21,7% nemocných v placebové skupině dosáhlo primárního cíle sledování, což znamená 6,7% redukci absolutního rizika a 36% redukci relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména redukcí výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.
Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů s příznaky svědčícími pro suspektní infarkt myokardu a podporovanými EKG abnormalitami (to je ST elevacemi, ST depresemi nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacienti obdrželi klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílem sledování byl výskyt smrti z jakékoliv příčiny a první výskyt reinfarktu, cévní mozkové příhody nebo smrti. V celkové populaci bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5% pacientů bylo léčeno fybrinolytiky.
Klopidogrel významně snížil relativní riziko smrti z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko kombinovaného výskytu reinfarktu, cévní mozkové příhody nebo smrti o 9% (p=0,002) , což představuje redukci absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)