| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10 A A01
Inaktivní lakton simvastatin se po perorálním požití v játrech hydrolyzuje na příslušnou aktivní beta-hydroxykyselinu, která je velmi účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG CoA na mevalonát, časný limitující stupeň v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo se, že simvastatin snižuje jak normální, tak i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL (lipoproteiny s nízkou denzitou) se tvoří z VLDL (lipoproteinů s velmi nízkou denzitou) a katabolizují se převážně působením vysoce účinných LDL-receptorů. Mechanismus účinku, jímž simvastatin snižuje koncentrace LDL, snad zahrnuje jak snížení koncentrace VLDL-cholesterolu, tak indukci tvorby LDL-receptorů, takže snižuje produkci a zvyšuje katabolismus LDL-cholesterolu. Při terapii simvastatinem podstatně klesá i koncentrace apolipoproteinu C. Mimoto simvastatin mírně zvyšuje koncentraci HDL-cholesterolu a snižuje hladinu plazmatických triacylglycerolů. V důsledku těchto změn se snižují podíly celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu k HDL-cholesterolu.
Zvýšené riziko vzniku ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo zhoršení stávající koronární insuficience
Studie „HPS“ (Heart Protection Study) sledovala účinky terapie simvastatinem u 20.536 pacientů (věku 40-80 let), s hyperlipidemií anebo bez ní, a s ischemickou chorobou srdeční, s jinými okluzivními chorobami arterií anebo s diabetem. V této studii bylo 10.269 pacientů léčeno simvastatinem v denní dávce 40 mg a 10.267 pacientů dostávalo placebo, střední doba trvání studie byla 5 let. Na začátku studie 6.793 pacienti (33 %) mělo LDL nižší než 3,0 mmol/l (116 mg/100 ml); 5.063 pacienti (25 %) mělo hladiny mezi 3,0 mmol/l (116 mg/100 ml) a 3,5 mmlo/l (135 mg/100 ml) a 8.680 pacientů (42 %) mělo hladiny vyšší než 3,5 mmol/l (135 mg/100 ml).
Terapie simvastatinem v dávkách 40 mg denně ve srovnání s placebem významně snížila riziko všech příčin mortality (1328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem, oproti 1507 [14,7 %] u pacientů s placebem; p = 0,0003); to bylo dáno 18% snížením úmrtnosti způsobené koronární smrtí (587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní riziko se snížilo o 1,2 %). Snížení úmrtnosti z příčin jiných než cévních nedosáhlo statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko významných koronárních příhod (celkové konečné hodnoty nesmrtících infarktů myokardu nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p = 0,0001). Simvastatin snížil nutnost podstoupit koronární revaskularizační postupy (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferní a jiné revaskularizační procedury o 30 % (p = 0,0001) resp. o 16 % (p = 0,006). Simvastatin snížil riziko iktu o 25 % ( p < 0,001), což se dá přičíst třicetiprocentnímu snížení incidence iktu z ischemie (p < 0,0001). Mimoto ve skupině diabetiků simvastatin snížil riziko vzniku makrovaskulárních komplikací, včetně nutnosti periferních revaskularizačních výkonů (chirurgických nebo angioplastických)), amputací dolních končetin, anebo vředů dolních končetin o 21 % (p = 0,0293). Poměr snížení incidencí jednotlivých typů příhod byl podobný ve všech podskupinách sledovaných pacientů, včetně těch, kteří netrpěli koronárním onemocněním, ale onemocněním mozkových anebo periferních cév, mužů i žen, včetně pacientů mladších i starších než 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí anebo bez ní, a – což zaslouží upozornění – i těch, kteří při zahájení studie měli hladinu LDL nižší než 3,0 mmol/l (116 mg/100 ml).
Ve studii 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) se účinek terapie simvastatinem na celkovou mortalitu sledoval u 4.444 pacientů s ICHS a s koncentrací celkového cholesterolu 212-309 mg/100 ml (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii pacienti s anginou pektoris nebo předchozím infarktem myokardu (IM) byli léčeni dietou, standardní péčí, a dostávali buď simvastatin v dávce 20-40 mg denně (n = 2.221) anebo placebo (n = 2.223) po střední dobu sledování 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko úmrtí na ICHS bylo sníženo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin také snížil riziko vzniku významných koronárních příhod (úmrtí na ICHS plus v nemocnici potvrzené němé nesmrtící IM) o 34 %. Nadto simvastatin významně snížil riziko fatálních i nefatálních cerebrovaskulárních příhod (iktu a transientních ischemických atak, TIA) o 28 %. Pokud jde o mortalitu nikoli kardiovaskulární, nebyly mezi skupinami statisticky významné rozdíly.
Primární hypercholesterolemie a kombinovaná dyslipidemie
Ve studiích sledujících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií byla průměrná snížení LDL-cholesterolu 30, 38, 41 a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou hyperlipidemií léčenými simvastatinem v dávkách 40 mg a 80 mg byla tato průměrná snížení 28 % a 33 % (po placebu 2 %). , a průměrný vzestup koncentrace HDL-cholesterolu byl 13 % a 16 % (po placebu 3 %).
Klinické studie u dětí a dospívajících (ve věku 10 – 17 let)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců ve II. stádiu dle Tannera a vyspělejších a 76 dívek, které měly nejméně 1 rok po začátku menstruace) ve věku 10 – 17 let (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií randomizováno k léčbě simvastatinem či placebem na dobu 24 týdnů (základní studie). K zařazení do studie byla vyžadována hladina LDL-C 160 až 400 mg/dl a nejméně u jednoho rodiče hladina LDL-C > 189 mg/dl. Dávka simvastatinu (podávaná jednou denně večer) byla 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů, a dále 40 mg. Během 24týdenního prodloužení se 144 pacientů rozhodlo pokračovat v léčbě a užívat simvastatin v dávce 40 mg nebo placebo.
Simvastatin signifikantně snížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo-B. Výsledky z prodloužení studie po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky pozorovanými v základní studii. Po 24 týdnech léčby byly průměrné dosažené hladiny LDL-C 124,9 mg/dl (rozmezí 64,0 – 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg se srovnání s 207,8 mg/dl (rozmezí 128,0 – 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem.
Po 24 týdnech léčby simvastatinem (s dávkami zvyšujícími se od 10, 20 až do 40 mg v 8týdenních intervalech) simvastatin snížil průměrnou hladinu LDL-C o 36,8 % (placebo: zvýšení o 1,1 % proti počátku), hladinu Apo-B o 32,4 % (placebo o 0,5 %) a průměrné hladiny TG o 7,9 % (placebo o 3,2 %), a zvýšil průměrné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo o 3,6 %). Dlouhodobé účinky simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí heFH nejsou známy.
Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyla u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií hodnocena. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)