| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: selektivní modulátor estrogenních receptorů.
ATCkód:G03XC01.
Jako selektivní modulátor estrogenních receptorů (SERM) má raloxifen selektivní agonistické nebo antagonistické účinky v tkáních citlivých na působení estrogenů. Působí jako agonista na kostní tkáň a částečně na metabolismus cholesterolu (snižuje celkový a LDL cholesterol), agonistické působení se však neuplatňuje v hypothalamu, v děložní tkáni a tkáni mléčné žlázy.
Biologické účinky raloxifenu, stejně jako estrogenů, jsou zprostředkovány vazbou o vysoké afinitě na estrogenní receptory a regulací exprese genů. Výsledkem této vazby je v různých tkáních rozdílná exprese mnohočetných genů, které jsou regulovány estrogeny. Dle nejnovějších poznatků může estrogenní receptor regulovat expresi genu alespoň dvěma různými cestami, které jsou specifické pro ligand, tkáň a/nebo gen.
a) Účinky na skelet
Pokles koncentrací estrogenů po menopauze vede k významnému zvýšení osteoresorpce, k úbytku kostní hmoty a zvýšenému riziku zlomenin. Úbytek kostní hmoty je zvláště rychlý prvních deset let po menopauze, kdy kompenzatorní zvýšení kostní novotvorby dostatečně nevyrovnává ztráty kostní hmoty resorpcí. Další rizikové faktory, které mohou vést k rozvoji osteoporózy, zahrnují časnou menopauzu, osteopenii (alespoň 1 směrodatnou odchylku (SD) pod maximem kostní hmoty), křehkou tělesnou konstituci, bělošský či asijský původ, osteoporózu v rodinné anamnéze. Substituční léčby obecně upravují nadměrnou resorpci kosti. Přípravek RALFEEN snižuje u postmenopauzálních žen s osteoporózou výskyt zlomenin páteře, chrání kostní hmotu před dalším úbytkem a zvyšuje denzitu kostního minerálu (BMD).
Vzhledem k těmto rizikovým faktorům je prevence osteoporózy přípravkem RALFEEN indikována u žen do 10 let po menopauze s BMD páteře mezi 1,0 a 2,5 SD pod průměrnou hodnotou mladých zdravých žen s přihlédnutím na jejich vysoké celoživotní riziko osteoporotických fraktur. Rovněž je přípravek RALFEEN lékem indikovaným k léčbě osteoporózy nebo manifestované osteoporózy u žen s BMD páteře 2,5 SD pod průměrnou hodnotou mladých zdravých žen a/nebo zlomeninami páteře bez ohledu na BMD.
i) Incidence zlomenin: Ve studii s 7705 postmenopauzálními ženami o průměrném věku 66 let a s osteoporózou bez zlomeniny nebo osteoporózou se zlomeninou redukovala tříletá terapie přípravkem RALFEEN incidenci zlomenin páteře o 47% (RR 0,53, interval spolehlivosti 0,35, 0.79; p<0,001), respektive 31% (RR 0,69, interval spolehlivosti 0,56, 0,86; p<0,001). 45 žen s osteoporózou bez zlomeniny nebo 15 žen s osteoporózou se zlomeninou by bylo třeba léčit přípravkem RALFEEN 3 roky, aby se zabránilo jedné nebo více zlomeninám páteře. Terapie přípravkem RALFEEN po dobu 4 let redukovala incidenci zlomenin páteře o 46% (RR 0,54, interval spolehlivosti 0,38, 0.75), respektive o 32% (RR 0,68, interval spolehlivosti 0,56, 0,83) u žen s osteoporózou bez zlomeniny nebo s osteoporózou se zlomeninou. Konkrétně 4. rok redukoval přípravek RALFEEN riziko nových zlomenin páteře o 39% (RR 0,61, interval spolehlivosti 0,43, 0,88). Účinek na zlomeniny mimo páteř nebyl prokázán. Od 4. do 8. roku mohly pacientky současně užívat bisfosfonáty, kalcitonin a fluoridy a všechny ženy v této studii dostávaly doplňky kalcia a vitamínu D. Ve studii RUTH byl jako sekundární endpoint sledován celkový výskyt klinicky potvrzených fraktur. Přípravek RALFEEN snížil výskyt zlomenin páteře o 35% ve srovnání s placebem (poměr rizika HR 0,65, interval spolehlivosti 0,47, 0,89). Tyto výsledky mohly být nežádoucím způsobem ovlivněny počátečními rozdíly v BMD a zlomeninami páteře. Mezi léčebnými skupinami nebyl rozdíl ve výskytu zlomenin mimo poteř. V průběhu celé doby studie bylo povoleno současné užívání dalších přípravků ovlivňující kostní metabolismus.
ii) Denzita kostního minerálu (BMD). Účinnost přípravku RALFEEN podávaného jednou denně u postmenopauzálních žen do 60 let, ať již s prodělanou hysterektomií či bez ní, byla posuzována po dvouleté léčebné období. Ženy byly 2-8 let po menopauze. Do tří studií bylo zařazeno 1 764 postmenopauzálních žen, kterým byla podáván přípravek RALFEEN a kalcium nebo placebo a kalcium. Jedné z těchto studií se zúčastnily ženy, které dříve prodělaly hysterektomii. Přípravek RALFEEN, ve srovnání s placebem, způsobil významné zvýšení denzity kostního minerálu jak v kyčli a páteři, tak v celém těle. Tento nárůst denzity kostního minerálu byl obecně 2% ve srovnání s placebem. Podobný nárůst BMD byl pozorován u léčených pacientek, které užívaly přípravek RALFEEN po dobu až 7 let. Vyjádřeno procenty, bylo ve studiích prevence u 37% subjektů zaznamenáno snížení BMD a u 63% zvýšení BMD v páteři, v kyčli bylo u 29% zaznamenáno snížení a u 71% zvýšení BMD.
iii) Kinetika kalcia. Přípravek RALFEEN a estrogeny mají podobný vliv na kostní remodelaci a metabolismus kalcia. Přípravek RALFEEN způsobil pokles kostní resorpce a průměrný pozitivní posun v kalciové rovnováze o 60 mg na den, a to díky sníženým ztrátám kalcia močí.
iv) Histomorfometrie (kvalita kosti). Ve studii srovnávající přípravek RALFEEN s estrogeny byla kost u obou podávaných léků histologicky normální, bez průkazu defektů mineralizace, plsťovité kosti či fibrózy dřeně. Raloxifen tlumí osteoresorpci; tento účinek na kost se projevuje snížením hladiny biochemických markerů kostní remodelace v séru a moči, útlumem osteoresorpce, jak vyplývá ze studií kinetiky radionuklidu vápníku, zvýšením BMD a snížením incidence zlomenin.
b) Účinky na metabolismus tuků a kardiovaskulární riziko
Klinické studie ukázaly, že denní dávka 60 mg přípravku RALFEEN signifikantně snižuje koncentraci celkového cholesterolu (o 3 až 6%) a LDL cholesterolu (o 4 až 10%). Největší pokles byl zaznamenán u žen s vysokou hladinou cholesterolu. Koncentrace HDL cholesterolu a triglyceridů se významně nezměnily. Po 3 letech léčby přípravkem RALFEEN klesla koncentrace fibrinogenu (6,71%). Ve studiích léčby osteoporózy musela být léčba hypercholesterolemie započata u významně nižšího počtu pacientek léčených přípravkem RALFEEN ve srovnání s placebem.
U pacientek zahrnutých ve studii léčby osteoporózy neovlivnila osmiletá terapie přípravkem RALFEEN signifikantně riziko kardiovaskulárních příhod. Podobně ve studii RUTH neovlivňoval raloxifen ve srovnání s placebem výskyt infarktu myokardu, hospitalizace z důvodu akutního koronárního syndromu, mozkové mrtvice a celkovou mortalitu, včetně celkové mortality z kardiovaskulárních příčin (zvýšení rizika fatální mozkové příhody viz bod 4.4).
Relativní riziko žilních trombembolických příhod pozorovaných během léčby raloxifenem bylo 1,60 (interval spolehlivosti 0,95, 2,71) při srovnání s placebem a 1,0 (interval spolehlivosti 0,3, 6,2) při srovnání s estrogeny nebo HRT. Riziko žilních trombóz bylo nejvyšší v prvních čtyřech měsících léčby.
c) Účinky na endometrium a pánevní dno
V klinických studiích nestimuloval přípravek RALFEEN postmenopauzální endometrium dělohy. Ve srovnání s placebem nebylo podávání raloxifenu spojeno se špiněním či krvácením nebo hyperplasií endometria. Téměř 3000 vyšetření transvaginálním ultrazvukem (TVU) u 831 žen bylo posuzováno ve všech dávkovacích schématech. Tloušťka endometria u pacientek léčených raloxifenem se nelišila od skupiny léčené pomocí placeba. Po 3leté léčbě bylo pozorováno zvětšení tloušťky endometria pomocí TVU alespoň o 5 mm u 1,9% z 211 žen léčených 60 mg raloxifenu denně v porovnání s 1,8% z 219 žen, které dostávaly placebo. Navíc nebyl u obou skupin zjištěn žádný rozdíl ve výskytu hlášeného děložního krvácení.
Biopsie endometria provedené po 6 měsících léčby přípravkem RALFEEN 60 mg denně prokázaly u všech pacientek neproliferativní endometrium. Navíc, ve studii s dávkou 2,5x vyšší než doporučovaná dávka přípravku RALFEEN, nebyla prokázána žádná proliferace endometria a žádné zvětšení objemu dělohy. Ve studii léčby osteoporózy byla tloušťka endometria kontrolována v ročním intervalu u podskupiny studijní populace (1644 pacientek) po dobu 4 let. Výsledky měření se po 4 letech nelišily od počátečních hodnot. U pacientek léčených přípravkem RALFEEN ve srovnání s placebem nebyly žádné rozdíly v incidenci děložního krvácení (špinění) a vaginálního výtoku. Méně pacientek léčených přípravkem RALFEEN ve srovnání s placebem potřebovalo chirurgický výkon z důvodu prolapsu dělohy. Údaje o bezpečnosti po 3 letech léčby raloxifenem svědčí o tom, že při léčbě raloxifenem nedochází k vyššímu výskytu ochabnutí pánevního dna a operačních výkonů v oblasti pánevního dna.
Raloxifen nezvyšoval po 4 letech riziko vzniku karcinomu endometria a ovaria. U postmenopauzálních žen, které užívaly raloxifen po dobu 4 let, byly hlášeny nezhoubné polypy endometria u 0,9% žen v porovnání s 0,3% žen, které dostávaly placebo.
d) Účinky na mléčnou žlázu
Přípravek RALFEEN nemá stimulační účinek na tkáň mléčné žlázy. Ve všech placebem kontrolovaných studiích se přípravek RALFEEN neodlišoval od placeba, co se týče frekvence a závažnosti příznaků z mléčné žlázy (bez otoku, citlivosti, bolesti prsu).
Ve 4leté studii léčby osteoporózy (zahrnující 7705 pacientek) bylo ve srovnání s placebem prokázáno snížení celkového rizika vzniku karcinomu prsu o 62%, (RR 0,38, interval spolehlivosti 0,21, 0,69), riziko vzniku invazivního karcinomu prsu o 71%, (RR 0,29, interval spolehlivosti 0,13, 0,58) a riziko vzniku invazivního karcinomu prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER) bylo sníženo o 79% (RR 0,21, interval spolehlivosti 0,07, 0,50). Přípravek RALFEEN nemá vliv na riziko vzniku karcinomu prsu s negativním ER. Tato pozorování podporují závěr, že raloxifen nemá žádný vnitřní estrogenní účinek na tkáň mléčné žlázy.
e) Účinky na kognitivní funkce
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na kognitivní funkce.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)