| salt:hasText
| - Epirubicin je cytotoxické agens. Přestože je známo, že antracykliny mají schopnost zasahovat do řady biochemických a biologických funkcí eukaryotických buněk, přesný mechanismus cytotoxických a/nebo antiproliferativních účinků epirubicinu nebyl dosud plně objasněn.
Epirubicin tvoří komplex s DNA interkalací svých planárních prstenců mezi páry nukleotidových bazí. Důsledkem tohoto vsunutí je výrazné narušení syntézy nukleových kyselin (DNA a RNA) a syntézy proteinů. Navíc taková interakce DNA spouští štěpení DNA pomocí topoizomerázy-II, což má za následek cytocidní účinek. Epirubicin také inhibuje aktivitu DNA helikázy, což zabraňuje enzymatickému štěpení dvojitého řetězce a interferuje s replikací a transkripcí. Epirubicin také ovlivňuje oxidačně redukční děje tvorbou cytotoxických volných radikálů. Cytotoxická a antiproliferativní aktivita epirubicinu je pak považována za následek těchto a podobných možných mechanismů. In vitro je epirubicin cytotoxický vůči rozmanitým druhům myších a lidských buněčných řad a primárních kultur lidských tumorů. In vivo je rovněž účinný proti velkému množství myších tumorů a lidských štěpů transplantovaným atymickým myším, včetně nádorů prsu.
Klinické studie
Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu
Byly provedeny dvě randomizované, odslepené, multicentrické studie (MA-5 a GFEA-05) hodnotící účinnost epirubicinu v dávce 100 až 120 mg/m2 v kombinaci s cyklofosfamidem a fluorouracilem v adjuvantní léčbě pacientek s karcinomem prsu, a to s pozitivními axilárními uzlinami bez vzdálených metastáz (stadium II nebo III). Celkově se těchto studií zúčastnilo 1281 žen. Pacientky s tumorem klasifikace T4 nebyly zařazeny.
Ve studii MA-5 tato kombinovaná terapie (CEF-120) prokázala signifikantně delší přežití bez relapsu (RFS) než CMF (kombinace cyklofosfamid, metotrexát, fluorouracil) s odhadovanou pravděpodobností 5letého přežití 62% versus 53% (stratifikovaný logrank test p=0,013). Odhadované snížení rizika relapsu bylo 24% za 5 let. Celkové přežití bylo rovněž delší u režimu CEF-120 než u režimu CMF (5leté přežití 77% versus 70%; stratifikovaný logrank test p=0,043; nestratifikovaný logrank test p=0,13). Odhadovaná redukce rizika úmrtí za 5 let byla 29%.
Ve studii GFEA-05 byly pacientky léčeny vyššími dávkami epirubicinu v režimu fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid (FEC-100) se signifikantně delším 5letým přežitím bez relapsu (65% versus 52%, logrank test p=0,007) a celkovým přežitím (76% versus 65%, logrank test p=0,007) ve srovnání s pacientkami léčenými režimem s použitím nižších dávek (FEC-50). Odhadované snížení rizika relapsu za 5 let bylo 32%. Odhadovaná redukce rizika úmrtí za 5 let bylo 31% .
Ačkoliv tyto klinické studie nebyly zaměřeny na analýzy podskupin,, ve studii MA-5 bylo pozorováno zlepšení ve prospěch CEF-120 vs. CMF v parametrech přežití bez relapsu i celkového přežití jak u pacientek s 1-3 pozitivními uzlinami tak u pacientek s ≥4 pozitivními uzlinami. Ve studii GFEA-05 bylo pozorováno zlepšení stejných parametrů jak u premenopauzálních tak u postmenopauzálních žen léčených kombinací FEC-100 ve srování s léčebnou kombinací FEC-50.
Srdeční funkce
V rámci retrospektivního průzkumu, do kterého bylo zahrnuto 9144 pacientů, většinou se solidními nádory v pokročilém stádiu, se pravděpodobnost rozvoje městnavého srdečního selhání zvyšovala s nárůstem kumulativních dávek epirubicinu. Odhadované riziko rozvoje klinicky prokázaného chronického srdečního selhání u pacientů léčených epirubicinem bylo 0,9 % při kumulativní dávce 550 mg/m2, 1,6 % při dávce 700 mg/m2 a 3,3 % při 900 mg/m2. Při adjuvantní léčbě karcinomu prsu byla maximální kumulativní dávka podaná v klinických studiích 720 mg/m2. Riziko rozvoje městnavého srdečního selhání bez přítomnosti dalších rizikových faktorů se výrazně zvýšilo po kumulativní dávce epirubicinu 900 mg/m2. V jiném retrospektivním průzkumu 469 pacientů s metastatickým nebo časným karcinomem prsu, bylo zaznamenané riziko městnavého srdečního selhání srovnatelné s rizikem pozorovaným ve velkých studiích s více než 9000 pacienty.
Sekundární leukemie
Analýza 7110 pacientů kontrolovaných klinických studií, kterým byl podáván epirubicin v adjuvantní terapii jako součást polychemoterapeutického léčebného režimu časného karcinom prsu, prokázala kumulativní riziko sekundární akutní myeloidní leukemie nebo myelodysplastického syndromu (AML/MDS) okolo 0,27% (přibližně 95% interval spolehlivosti, 0,14‑0,40) za 3 roky, 0,46% (přibližně 95% interval spolehlivosti, 0,28-0,65) za 5 let a 0,55% (přibližně 95% interval spolehlivosti, 0.33-0.78) za 8 let. Riziko rozvoje AML/MDS se zvyšovalo s narůstající kumulativní dávkou epirubicinu.
Poměry rizika rozvoje AML/MDS se zvyšovaly v závislosti na dávce epirubicinu v průběhu cyklu a v závislosti na kumulativní dávce. Například ve studii MA-5 u pacientů dostávajících intenzivní dávky epirubicinu (120 mg/m2) byla incidence AML/MDS 1,1 % v 5 letech, bez výskytu dalších případů v průběhu dalších 5 let (rozmezí 6-10 let) následného sledování.
Kumulativní pravděpodobnost rozvoje AML/MDS byla výrazně zvýšená zejména u pacientů, kterým byla podávána větší než maximální doporučená kumulativní dávka epirubicinu (720 mg/m2) nebo cyklofosfamidu (6 300 mg/m2).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)