| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Enzymové inhibitory
ATC kód: L02BG04
Nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); cytostatika.
Farmakodynamické účinky
Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U postmenopauzálních žen vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem
konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.
Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hemovou podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.
U zdravých postmenopuzálních žen poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1;0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75 – 78 %, resp. 78 % proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.
U postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5,0 mg letrozolu ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75 – 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.
Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu nebyly u postmenopauzálních pacientek léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nalezeny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1,0 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.
U zdravých postmenopauzálních žen nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1; 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vyšetřením TSH, T4 a T3.
Adjuvantní léčba
V multicentrické, dvojitě zaslepené studii bylo randomizováno více než 8 000 postmenopauzálních žen s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících randomizačních variant:
�
Varianta 1:
A. tamoxifen po dobu 5 let
B. letrozol po dobu 5 let
C. tamoxifen po dobu 2 let a dále letrozol po dobu 3 let
D. letrozol po dobu 2 let a dále tamoxifen po dobu 3 let
Varianta 2:
A. tamoxifen po dobu 5 let
B. letrozol po dobu 5 let
Data v tabulce 2 ukazují výsledky ze skupin, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant a data ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Analýza monoterapie proti sekvenčním endokrinním terapiím bude provedena poté, až bude získán dostatečný počet dat.
Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců, 76 % pacientek více než 2 roky a 16 % (1 252 pacientek) 5 let nebo více.
Primárním výsledným parametrem studie bylo přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastáz) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, objevení se dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny,bez předchozího onemocnění rakovinou. Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044).
Sekundárním výsledným parametrem bylo celkové přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálené rekurence onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83 %; p = 0,02).
Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nevýznamný rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p = 0,03).
U pacientek léčených letrozolem proti pacientkám léčeným tamoxifenem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % oproti 2,4 %). Zejména výskyt endometriálního karcinomu byl nižší při užití letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2 % oproti 0,4 %).
Výsledky jsou sumarizovány v tabulkách 2 a 3. Analýza v tabulce 4 vynechává výsledky léčby ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. shrnuje pouze větve s monoterapií:
Tab. 2 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (populace ITT)
Letrozol�n=4003
Tamoxifen�n=4007
Poměr rizika �(95% CI)
p1
Přežití bez příznaků onemocnění (primární)
- příhody (definované protokolem, celkové)
351
428
0,81 (0,70; 0,93)
0,0030
Přežití bez vzdálené rekurence (metastázy) (sekundární)
184
249
0,73 (0,60; 0,88)
0,0012
Celkové přežití (sekundární)
- number of deaths (total)
166
192
0,86 (0,70; 1,06)
0,1546
Přežití bez systémových příznaků (sekundární)
323
383
0,83 (0,72; 0,97)
0,0172
Kontralaterální karcinom prsu (invazivní) (sekundární)
19
31
0,61 (0,35; 1,08)
0,0910
CI = interval spolehlivosti,
1Log-rank test, stratifikováno podle randomizační varianty a použití předchozí adjuvantní chemoterapie
Tab. 3 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (populace ITT)
Poměr rizika (95% CI)1
p2
Přežití bez příznaků
Stav uzlin
- Pozitivní
- Negativní
0,71 (0,59; 0,85)
0,98 (0,77; 1,25)
0,0002
0,8875
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano
- Ne
0,72 (0,55; 0,95)
0,84 (0,71; 1,00)
0,0178
0,0435
Celkové přežití
Stav uzlin
- Pozitivní
- Negativní
0,81 (0,63; 1,05)
0,88 (0,59; 1,30)
0,1127
0,5070
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano
- Ne
0,76 (0,51; 1,14)
0,90 (0,71; 1,15)
0,1848
0,3951
Přežití bez vzdálených příznaků
Stav uzlin
- Pozitivní
- Negativní
0,67 (0,54; 0,84)
0,90 (0.60; 1,34)
0,0005
0,5973
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano
- Ne
0,69 (0,50; 0,95)
0,75 (0,60; 0,95)
0,0242
0,0184
1CI = interval spolehlivosti
2Coxův model hladiny pravděpodobnosti
�
Tab. 4 Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s monoterapií (populace ITT)
Cíl
Varianta
Statistika
Letrozol
Tamoxifen
DFS (primární, definice dle protokolu)
1
Příhody / n
100 / 1546
137 / 1548
HR1 (95% CI), p 3
0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
2
Příhody / n
177 / 917
202 / 911
HR (95% CI), p
0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
Celkem
Příhody / n
277 / 2463
339 / 2459
HR (95% CI), p
0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
DFS (s výjimkou sekundárních malignit)
1
Příhody / n
80 / 1546
110 / 1548
HR (95% CI), p
0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
2
Příhody / n
159 / 917
187 / 911
HR (95% CI), p
0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
Celkem
Příhody / n
239 / 2463
297 / 2459
HR (95% CI), p
0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
DFS bez vzdálených metastáz (sekundární)
1
Příhody / n
57 / 1546
72 / 1548
HR (95% CI), p
0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
2
Příhody / n
98 / 917
124 / 911
HR (95% CI), p
0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
Celkem
Příhody / n
155 / 2463
196 / 2459
HR (95% CI), p
0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Celkové přežití (sekundární)
1
Příhody / n
41 / 1546
48/1548
Celkové přežití (sekundární)
1
Příhody / n
41 / 1546
48/1548
HR (95% CI), p
0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
2
Příhody / n
98 / 917
116/911
HR (95% CI), p
0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
Celkem
Příhody / n
139 / 2463
164/2459
HR (95% CI), p
0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
1HR – poměr rizika
2CI – interval spolehlivosti
p – udaná hodnota je založena na log-rank testu, stratifikováno podle adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu a podle randomizační varianty a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu
Medián doby léčby byl 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky a 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián doby dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byl 30 měsíců.
Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % ve skupině s letrozolem ve srovnání s 73 % u pacientek ve skupině s tamoxifenem. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené při léčbě letrozolem byly návaly horka, noční pocení, artralgie, přibývání na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % oproti 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 %). Celkový počet kardiovaskulárních/cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci byl podobný pro pacientky v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly trombembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (p ( 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horní hranice normálních hodnot u 5,4 % pacientek v rameni s letrozolem na rozdíl od 1,1 % v rameni s tamoxifenem.
Prodloužená adjuvantní léčba
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.
Primární analýza provedená při mediánu doby sledování 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až po dobu 38 měsíců) prokázala, že letrozol snižuje riziko rekurence onemocnění o 42 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p = 0,00003). Statisticky významný přínos v parametru přežití bez projevu onemocnění (DFS - disease free surfoval) byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin – negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p = 0,002.
Při analýze sekundárního výsledného parametru - celkového přežití bylo zaznamenáno 113 úmrtí (51 úmrtí ve skupině s letrozolem, 62 úmrtí v placebové skupině). Z hlediska parametru celkového přežití nebyl potvrzen významný rozdíl mezi jednotlivými skupinami (poměr rizika 0,82; p = 0,29).
Aktualizované ITT analýzy (intention-to-treat – záměr léčit) byly provedeny při mediánu doby sledování 49 měsíců. Ve skupině s letrozolem dokončilo 5 let sledování nejméně 30 % pacientek a 59 % pacientek dokončilo minimálně 4 roky sledování. V aktualizované ITT analýze přežití bez příznaků choroby (DFS) letrozol ve srovnání s placebem významně snižoval riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; p = 0,0001). Letrozol také významně snižoval pravděpodobnost nového invazivního kontralaterálního karcinomu o 41 % ve srovnání s placebem (poměr šancí 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p = 0,03). Mezi přežitím bez vzdálených příznaků onemocnění a celkovým přežitím nebyl významný rozdíl.
V klinické interpretaci této aktualizované analýzy bylo nutno vzít v úvahu, že více než polovina pacientek ze skupiny s placebem přešla na letrozol. Proto byly provedeny analýzy pro vyhodnocení vlivu této změny léčby. V jedné výzkumné analýze srovnávající letrozol s placebem do okamžiku změny léčby snižoval letrozol riziko recidivy karcinomu prsu (poměr rizika 0,55 95% CI 0,45, 0,68).
Aktualizované výsledky (medián doby léčby 40 měsíců) z podstudie pacientek, u kterých byla sledována kostní denzita (zahrnuto 226 pacientek), ukázaly, že po 2 letech u pacientek, které dostávaly letrozol, došlo ve srovnání s placebem k větším změnám kostní denzity v kyčli (medián poklesu kostní denzity v kyčli byl 3,8 % proti 2,0 % u placeba (p = 0,12, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). U pacientek léčených letrozolem bylo zjištěno vyšší snížení kostní denzity v oblasti lumbální páteře (avšak statisticky nevýznamné).
Současné podávání vápníku a vitaminu D bylo v podstudii sledující kostní denzitu povinné.
Aktualizované výsledky (medián doby léčby přibližně 50 měsíců) z lipidové podstudie (347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v hladině celkového cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi léčenými rameny s letrozolem a placebem.
Podle aktualizované analýzy základní studie byl do změny léčby výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků 11,1 % u pacientek léčených letrozolem proti 8,6 % u pacientek v rameni s placebem. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7 %, placebo 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).
U všeobecných fyzikálních a mentálních parametrů nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršoval kvalitu života. Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u tělesných funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vasomotorických položek. Ačkoli tyto rozdíly byly statisticky signifikantní, nebyly shledány jako klinicky významné.
Léčba první linie
Byla provedena dvojitě zaslepená kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako léčba první linie u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu z hlediska doby do progrese nádoru (primární výsledný parametr) a i objektivně lepší celková odpověď, doba do selhání léčby a klinický prospěch.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
�
Tab. 5 Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců
Proměnné
Statistika
Letrozol
n=453
Tamoxifen
n=454
Interval do progrese
Medián
9,4 měsíce
6,0 měsíců
(95% CI pro medián)
(8,9; 11,6 měsíců)
(5,4; 6,3 měsíců)
Poměr rizika (HR)
0,78
(95% CI pro HR)
(0,2; 0,83)
P
<0.0001
Stupeň objektivní odpovědi (ORR)
CR+PR
145 (32 %)
95 (21 %)
(95% CI pro stupeň)
(28, 36 %)
(17, 25 %)
Poměr šancí
1,78
(95% CI pro poměr šancí)
(1,32; 2,40)
P
0.0002
Celkový poměr klinického prospěchu
CR+PR+NC ≥ 24 týd-nů
226 (50 %)
173 (38 %)
poměr šancí
1.62
(95% CI pro poměr šancí)
(1,24; 2,11)
P
0.0004
Čas do selhání léčby
Medián
9,1 měsíce
5,7 měsíce
(95% CI pro medián)
(8,6; 9,7 měsíce)
(3,7; 6,1 měsíce)
Poměr rizika
0,73
(95% CI pro HR)
(0,64; 0,84)
P
< 0.0001
Doba do progrese nemoci u nádorů, jak s neznámým stavem receptorů, tak i s pozitivním stavem receptorů, byla významně delší a míra odpovědi na léčbu byla významně vyšší při léčbě letrozolem než tamoxifenem. Podobně také doba do progrese choroby byla významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese choroby byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo nemoci. Medián doby do progrese byl téměř 2x delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi na léčbu byl významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % u letrozolu oproti 34 % u tamoxifenu) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % u letrozolu oproti 17 % u tamoxifenu).
Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení bylo prakticky dokončeno za 36 měsíců. Medián doby do převedení (letrozol na tamoxifen) byl 17 měsíců a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).
Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (log-rank test p = 0,53, nevýznamné). Lepší přežívání bylo při léčbě letrozolem minimálně 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % proti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití může být vysvětleno překříženým
uspořádáním studie.
Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší u letrozolu (medián 16,3 měsíce, 95% CI 15 až 18 měsíců) než u tamoxifenu (medián 9,3 měsíce, 95% CI 8 až 12 měsíců) (log-rank p = 0,0047).
Léčba druhé linie
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol acetátem a aminoglutethimidem u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, předtím léčených antiestrogeny.
Doba do progrese choroby se významně nelišila mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem (p = 0,07). Statisticky významné rozdíly byly pozorovány ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol acetátem z hlediska celkové míry odpovědi na léčbu (24 % oproti 16 %, p = 0,04) a intervalu do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami významně rozdílné (p = 0,2).
Ve druhé klinické studii se poměr odpovědí na léčbu významně nelišil mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doba do progrese choroby (p = 0,008), doba do selhání léčby (p = 0,003) a celková doba přežití (p = 0,002).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)