| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II a diuretika
ATC kód: C09DA03
Valsartan/hydrochlorothiazid
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnujících pacienty, u kterých se nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze po 12,5 mg hydrochlorothiazidu, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 80 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51 %) ve srovnání s valsartanem 80 mg (36 %) a valsartanem 160 mg (37 %).
V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jak s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) tak s valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64 %) ve srovnání s placebem (29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli adekvátní úpravy hypertenze při léčbě hydrochlorothiazidem 12,5 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (krevní tlak <140/90 mmHg nebo snížení systolického krevního tlaku ≥20 mmHg nebo snížení diastolického krevního tlaku ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 160 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg rovněž dosáhl statistické významnosti. Navíc významně vyšší procento pacientů vykazovalo odpověď na léčbu (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).
V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď na léčbu (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě hydrochlorothiazidem 12,5 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (krevní tlak <140/90 mmHg nebo snížení systolického krevního tlaku ≥20 mmHg nebo snížení diastolického krevního tlaku ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 160 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku jak u kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg rovněž dosáhl statistické významnosti. Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).
V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými složkami v monoterapiemi, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartenem 320 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku jak u kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) ve srovnání s valsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg rovněž dosáhl statistické významnosti. Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (75 %) a 320/12,5 mg (69 %) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53 %).
V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a valsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (85 %) a 320/12,5 mg (83 %) ve srovnání s placebem (45 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (60 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (66 %) a valsartanem 320 mg (69 %).
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartenem 320 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku jak u kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) ve srovnání s valsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Rozdíl ve snížení systolického krevního tlaku mezi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg rovněž dosáhl statistické významnosti. Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (75 %) a 320/12,5 mg (69 %) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53 %).
V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a valsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (85 %) a 320/12,5 mg (83 %) ve srovnání s placebem (45 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (60 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (66 %) a valsartanem 320 mg (69 %).
Na dávce závislé snížení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno v klinických studiích kombinace valsartan + hydrochlorothiazid. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů užívajících 25 mg hydrochlorothiazidu ve srovnání s těmi, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických studiích kombinace valsartan/hydrochlorothiazid byl kalium depleční účinek hydrochlorothiazidu oslaben kalium šetřícím účinkem valsartanu.
Příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu nejsou v současné době známy.
Epidemiologické studie ukázují, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.
Valsartan
Valsartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II). Působí selektivně na subtyp receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené hladiny Ang II v krevní plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem mohou stimulovat nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek na receptor AT1. Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu k receptoru AT1 a má mnohem (zhruba 20000x) vyšší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal či blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE, rovněž známý jako kininasa II, který přeměňuje Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Jelikož neexistuje žádný účinek na ACE a žádná potenciace bradykininu nebo substance P, je nepravděpodobné, že by působení antagonistů angiotensinu II souviselo s kašlem. V klinických studiích, kde byl valsartan srovnáván s inhibitorem ACE, byl výskyt suchého kašle významně (P <0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % proti 7,9 %). V klinické studii u pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitory ACE zaznamenalo kašel 19,5 % osob ve studii dostávajících valsartan a 19,0 % osob dostávajících thiazidové diuretikum ve srovnání s 68,5 % osob léčených inhibitorem ACE (P <0,05).
Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vedlo ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence. U většiny pacientů dochází po podání jedné perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo během 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 h po podání. Během opakovaného podávání je maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2 až 4 týdnů a toto snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími klinickými účinky.
U pacientů s hypertenzí s diabetem typu 2 a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování albuminu močí. Studie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila redukci vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem typu 2 (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 µg/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou renální funkcí (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p <0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % CI: –40,4 až –19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (–1,7 μg/min; 95 % CI: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a s diabetem 2 typu, albuminurií (průměr=102 µg/min; 20‑700 µg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 µmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36% oproti počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95% interval spolehlivosti: 22 až 47%) a o 44% u valsartanu 320 mg (95% interval spolehlivosti: 31 až 54%). Shrnutím byl fakt, že 160‑320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.
Hydrochlorothiazid
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Ukázalo se, že v kůře ledvin existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová diuretika a inhibici transportu NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportu, pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž se ovlivňuje mechanismus reabsorpce elektrolytů: přímo zvýšením exkrece sodíku a chloridů v přibližně stejném poměru a nepřímo svým diuretickým účinkem snížením objemu krevní plazmy, s následným vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížení sérového hladiny draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, takže při současném podání s valsartanem je snížení sérového draslíku méně výrazné než při monoterapii hydrochlorothiazidem.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)