| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, jiné antineoplastické látky. ATC kód: L01XX19
Experimentální údaje
Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecinu. Jde o protinádorovou látku, která působí jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, o němž bylo zjištěno, že je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a má výraznější cytotoxický účinek než irinotekan proti různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 indukuje léze jednořetězcové DNA, které blokují DNA replikační vidlici a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je nezávislá na čase a že je specifická pro S fázi.
In vitro nebylo zjištěno, že by irinotekan a SN-38 byly významně rozpoznávány P-glykoproteinem MDR, a vykazují cytotoxické aktivity proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.
Irinotekan má dále širokou protinádorovou účinnost in vivo proti myším nádorovým modelům (duktální adenokarcinom pankreatu P03, adenokarcinom prsu MA16/C, adenokarcinom tlustého střeva C38 a C51) a proti lidským xenograftům (adenokarcinom tlustého střeva Co-4, adenokarcinom prsu Mx-1, adenokarcinomy žaludku ST-15 a SC-16). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P-glykoprotein MDR (vinkristin a doxorubicin rezistentní P388 leukémie).
Vedle protinádorové aktivity přípravku Irinotekan Strides je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.
Klinické údaje
V kombinované terapii pro léčbu první linie metastatického kolorektálního karcinomu
V kombinované terapii s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem
Studie fáze III byla provedena u 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených buď v 2-týdenním režimu (viz bod 4.2), nebo v režimu podávání každý týden. V režimu podávání každé 2 týdny je 1. den podání trihydrátu irinotekan- hydrochloridu v dávce 180 mg/m² každé 2 týdny následováno infuzí kyseliny folinové (intravenózní infuze 200 mg/m² po dobu 2 hodin) a 5-fluorouracilu (intravenózní bolus 400 mg/m² následovaný intravenózní infuzí 600 mg/m² po dobu 22 hodin). 2. den jsou kyselina folinová a 5-fluorouracil podány ve stejné dávce a schématu. V týdenním schématu je podání trihydrátu irinotekan- hydrochloridu v dávce 80 mg/m² následováno infuzí kyseliny folinové (500 mg/m² podáno jako 2-hodinová intravenózní infuze) a pak 5-fluorouracilem (2 300 mg/m² podáno jako 24 hodinová intravenózní infuze) po 6 týdnů.
Ve studii kombinované terapie s 2 režimy popsanými výše byla účinnost irinotekanu hodnocena u 198 léčených pacientů:
Kombinované režimy (n=198)
Týdenní plán (n=50)
Plán každé 2 týdny (n = 148)
Trihydrát irinotekan -hydrochloridu+5FU/FA
5FU/FA
Trihydrát irinotekan -hydrochloridu +5FU/FA
5FU/FA
Trihydrát irinotekan -hydrochloridu +5FU/FA
5FU/FA
Rozsah odpovědi (%)
40,8 *
23,1 *
51,2 *
28,6 *
37,5 *
21,6 *
Hodnota p
p<0,001
p=0,045
p=0,005
Medián času do progrese (měsíce)
6,7
4,4
7,2
6,5
6,5
3,7
Hodnota p
p<0,001
NS
p=0,001
Medián trvání odpovědi (měsíce)
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5
Hodnota p
NS
p=0,043
NS
Medián trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)
8,6
6,2
8,3
6,7
8,5
5,6
hodnota p
p<0,001
NS
p=0,003
Medián doby do selhání léčby (měsíce)
5,3
3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
Hodnota p
p=0,0014
NS
p<0,001
Medián přežití (měsíce)
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
Hodnota p
p=0,028
NS
p=0,041
5FU: 5-fluorouracil
FA: Kyselina folinová
NS: nesignifikantní
*: Populační analýza dle protokolu.
V týdenním plánu byla incidence těžkého průjmu 44,4 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 25,6 % u pacientů léčených samotným 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) byla 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených samotnou 5FU/FA.
Dále pak, medián času do úplné deteriorace výkonnostního stavu byl významně delší u skupiny irinotekanu v kombinaci než u skupiny samostatné 5FU/FA (p=0,046).
Kvalita života byla hodnocena v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do úplné deteriorace nastávala vždy později u skupin s irinotekanem. Vývoj celkového zdravotního stavu / kvality života byl trochu lepší u skupiny v kombinaci s irinotekanem, i když nebyl významný a ukazoval, že účinnost irinotekanu v kombinaci by mohla být dosažena bez ovlivnění kvality života.
V kombinované terapii s bevacizumabem
Fáze III randomizované dvojitě zaslepené klinické studie s aktivní kontrolou hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem /5FU/FA jako první linii léčby pro metastatický karcinom tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému zvýšení celkového přežití. Klinický přínos měřený dle celkového přežití byl zaznamenán u všech předem specifikovaných podskupin pacientů zahrnujících skupiny definované dle věku, pohlaví, výkonnostního stavu, lokalizace primárního nádoru, počtu postižených orgánů a trvání metastatického onemocnění. Viz také souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. Výsledky účinnosti studie AVF2107g jsou uvedeny v následující tabulce.
AVF2107g
Rameno 1
irinotekan /5FU/FA
+ Placebo
Rameno 2
irinotekan /5FU/FA
+ Avastina
Počet pacientů
411
402
Celkové přežití
Medián přežití (měsíce)
15,6
20,3
95 % Interval spolehlivosti
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Poměr rizikab
0,660
Hodnota p
0,00004
Přežití bez progrese
Medián přežití (měsíce)
6,2
10,6
Poměr rizikab
0,54
Hodnota p
< 0,0001
Celkový rozsah odpovědi
Rozsah (%)
34,8
44,8
95 % IS
30,2 – 39,6
39,9 – 49,8
hodnota p
0,0036
Trvání odpovědi
Medián přežití (měsíce)
7,1
10,4
25–75 percentil (měsíce)
4,7 – 11,8
6,7 – 15,0
a5 mg/kg každé 2 týdny.
bVzhledem ke kontrolnímu ramenu.
V kombinované terapii s cetuximabem
EMR 62 202-013: tato randomizovaná studie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří nedostali předchozí léčbu pro metastatické onemocnění ve srovnání s kombinací cetuximabu a irinotekanu plus infuzí 5-fluorouracilu/kyseliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) pro stejnou chemoterapii samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s nádory s divokým typem genu KRAS v populaci pacientů s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64 %.
Údaje o účinnosti generované v této studii jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:
Celková populace
Populace s divokým typem KRAS
Variabilní/statistický
Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR
% (95 % IS)
46,9 (42,9, 51,0)
38,7 (34,8, 42,8)
59,3 (51,6, 66,7)
43,2 (35,8, 50,9)
Hodnota p
0,0038
0,0025
PFS
Relativní riziko (95 % IS)
0,85 (0,726, 0,998)
0,68 (0,501, 0,934)
Hodnota p
0,0479
0,0167
IS = interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA, ORR = objektivní rozsah odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), PFS = přežití bez progrese.
V kombinované terapii s kapecitabinem
Údaje z randomizované kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu s počáteční dávkou 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem pro léčbu první volby u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 820 pacientů bylo randomizováno pro sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba byla tvořena léčbou první linie s kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie s irinotekanem (350 mg/m2 v den 1), a kombinací kapecitabinu třetí linie (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba byla tvořena léčbou první linie s kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) (XELIRI) a druhou linií kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podány v intervalech 3 týdnů. V léčbě první linie byl medián přežití bez progrese u populace určené k léčbě 5,8 měsíců (95 % IS, 5,1 - 6,2 měsíců) pro monoterapii kapecitabinu a 7,8 měsíců (95 % IS, 7,0 - 8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).
Údaje z průběžné analýzy multicentrické randomizované kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu s počáteční dávkou 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem pro léčbu první linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 115 pacientů bylo randomizováno pro léčbu kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů následovaný 7-denním obdobím klidu), irinotekan (200 mg/m2 jako 30-minutová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90-minutová infuze v den 1 každé 3 týdny); celkem 118 pacientů bylo randomizováno pro léčbu kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů následovaný 7-denním klidovým obdobím), oxaliplatina (130 mg/m2 jako 2-hodinová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90-minutová infuze v den 1 každé 3 týdny). Přežití bez progrese po 6 měsících v populaci určené k léčbě bylo 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celkový rozsah odpovědi (celkový rozsah odpovědi plus částečná odpověď) byl 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).
V monoterapii pro léčbu druhé linie metastatického kolorektálního karcinomu
Klinické studie ve fázi II/III byly provedeny u více než 980 pacientů ve schématu podávání každé 3 týdny s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž došlo k selhání v předchozím režimu 5-FU. Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při podávání 5-FU při vstupu do studie.
Fáze III
Irinotekan proti podpůrné léčbě
Irinotekan proti 5FU
Trihydrát irinotekan -hydrochloridu
Podpůrná léčba
Hodnota p
Trihydrát irinotekan -hydrochloridu
5FU
Hodnota p
n=183
n=90
n=127
n=129
Přežití bez progrese po 6 měsících (%)
Neuplatňuje se
Neuplatňuje se
33,5*
26,7
p = 0,03
Přežití po 12 měsících (%)
36,2*
13,8
p=0,0001
44,8*
32,4
p = 0,0351
Medián přežití (měsíce)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p = 0,0351
NA: Neuplatňuje se
*: Statisticky významný rozdíl
Ve studiích fáze II provedených u 455 pacientů ve schématu podávání dávky každé 3 týdny bylo přežití bez progrese po 6 měsících 30 % a medián přežití byl 9 měsíců. Medián času do progrese byl 18 týdnů.
Dále byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených pomocí týdenního režimu dávkou 125 mg/m2 podanou ve formě nitrožilní infuze po dobu 90 minut během 4 následných týdnů následovaných 2 týdny odpočinku. V těchto studiích byl průměrný čas do progrese 17 týdnů a průměrné přežití bylo 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl pozorován ve schématu týdenního podávání u 193 pacientů s výchozí dávkou 125 mg/m2 ve srovnání s 3-týdenním dávkovacím schématem. Průměrný čas do objevení první tekuté stolice byl 11 dnů.
V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxickou léčbu zahrnující irinotekan
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých nedávno selhala léčba irinotekan zahrnující cytotoxickou léčbu a kteří měli minimální výkonnostní stav 60 dle Karnofského, ale většina z nichž měla výkonnostní stav dle Karnofského ≥ 80, dostali kombinovanou léčbu.
EMR 62 202-007: tato randomizovaná studie srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: jednoramenná otevřená studie, která hodnotila kombinovanou terapii u 138 pacientů.
Údaje o účinnosti v těchto studiích jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:
Studie
N
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n (%)
95 % IS
n (%)
95 % IS
Medián
95 % IS
Medián
95 % IS
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007
218
50 (22,9)
17,5, 29,1
121 (55,5)
48,6, 62,2
4,1
2,8, 4,3
8,6
7,6, 9,6
IMCL CP02-9923
138
21 (15,2)
9,7, 22,3
84 (60,9)
52,2, 69,1
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
12 (10,8)
5,7, 18,1
36 (32,4)
23,9, 42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
IS = interval spolehlivosti, DCR = rozsah kontroly choroby (disease control rate) (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní chorobou po dobu alespoň 6 týdnů), ORR = objektivní rozsah odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), OS = čas celkového přežití, PFS = přežití bez progrese.
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než monoterapie cetuximabem ve smyslu objektivní míry odpovědi (ORR), rozsahu kontroly choroby (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (relativní riziko 0,91, p = 0,48).
Farmakokinetická/farmakodynamická data
Intenzita hlavních toxických účinků, které se objevují v souvislosti s irinotekanem (např. leukoneutropenie a průjem), souvisí s expozicí (AUC) výchozí látce a metabolitu SN-38. Významné vztahy byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů na spodní hranici) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 v monoterapii.
Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1:
Uridin difosfát-glukuronyl transferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní a způsobuje variabilní metabolické kapacity mezi jedinci. Jedna specifická variace genu UGT1A1 zahrnuje polymorfismus promotorové oblasti známý jako varianta UGT1A1*28. Tato varianta a další kongenitální deficity v expresi UGT1A1 (jako je Crigler-Najjarův a Gilbertův syndrom) jsou spojené se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy ukazují, že jedinci se syndromem Crigler-Najjar (typy 1 a 2) nebo ti, kteří jsou homozygotní pro alelu UGT1A1*28 (Gilbertův syndrom), mají zvýšené riziko hematologické toxicity (stupeň 3 a 4) po podání irinotekanu ve střední nebo vysoké dávce (>150 mg/m2). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu indukovaného irinotekanem nebyl stanoven.
Pacienti, u nichž je známo, že jsou homozygotní pro UGT1A1*28, mají dostávat normálně indikovanou počáteční dávku irinotekanu. Tito pacienti však mají být monitorováni s ohledem na hematologickou toxicitu. Snížená počáteční dávka irinotekanu se má zvážit u pacientů, u nichž se objevila předchozí hematologická toxicita při předcházející léčbě. Přesné snížení počáteční dávky u této populace pacientů nebylo stanoveno a jakákoliv následná modifikace dávky má vycházet z pacientovy tolerance vůči léčbě. (viz body 4.2 a 4.4).
V současnosti není dostatek údajů, aby bylo možné klinickou užitečnost UGT1A1 genotypizace rozhodnout.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)