| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika; Cytostatikum – inhibitor topoizomerázy I
ATC kód: L01XX19
Experimentální údaje
Irinotekan je polosyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání se metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, který jak se ukázalo, je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších i lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem či SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, které blokují replikační vidlice DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že tento cytotoxický účinek je časově závislý a specifický pro fázi S.
In vitro není irinotekan ani SN-38 rozpoznán P-glykoproteinem MDR a působí cytotoxicky na buněčné linie rezistentní na doxorubicin a vinblastin.
Dále má irinotekan široké spektrum protinádorové účinnosti in vivo v modelech myších nádorů (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a účinnosti proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, MX-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan rovněž účinkuje proti nádorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).
Kromě protinádorovému účinku je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.
�
Klinické údaje
V monoterapii (v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu):
Více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předchozí léčba s 5FU selhala, bylo zařazeno do fází II/III klinických studií v třítýdenním dávkovacím režimu. Účinnost přípravku byla zhodnocena u 765 pacientů s progresí nemoci během léčby s 5FU při vstupu do studie.
Fáze III
Irinotekan v porovnání s podpůrnou péčí
Irinotekan v porovnání s 5FU
Irinotekan
N = 183
Podpůrná péče N = 90
p hodnoty
Irinotekan
N = 127
5FU
N = 129
p hodnoty
Přežití bez progrese po 6 měsících (%)
NA
NA
33,5*
26,7
p = 0,03
Přežití po 12 měsících (%)
36,2*
13,8
p = 0,0001
44,8*
32,4
p = 0,0351
Střední doba přežití (měsíce)
9,2*
6,5
p = 0,0001
10,8*
8,5
p = 0,0351
NA: Netýká se *: Statisticky významný rozdíl
Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. 30 % pacientů přežilo bez příznaků progrese 6 měsíců a střední doba přežití byla 9 měsíců. Střední doba do progrese nemoci byla 18 týdnů.
Kromě toho byla provedena nekomparativní studie fáze II se 304 pacienty léčenými v týdenním dávkovacím režimu dávkou 125 mg/m2 ve formě nitrožilní infuze po dobu 90 minut po 4 za sebou jdoucí týdny následovanými 2týdenní přestávkou. V těchto studiích byla střední doba do začátku progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl zjištěn při týdenním dávkovacím schématu u 193 pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 125 mg/m2 ve srovnání s 3týdenním dávkovacím schématem. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.
V kombinované léčbě (v první linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu):
V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem
Klinické studie fáze III se zúčastnilo 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených buď v 2týdenním dávkovacím režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním dávkovacím režimu. Při každém 2týdenním režimu po dávce koncentrátu irinotekan hydrochloridu 180 mg/m2 jedenkrát za 2 týdny, podané v den 1, následovala infuze kyseliny folinové (200 mg/m2 ve formě 2hodinové nitrožilní infuze) a 5-fluorouracilu (400 mg/m2 ve formě nitrožilního bolusu, po němž následovalo 600 mg/m2 ve formě 22hodinové nitrožilní infuze). V den 2 jsou podány kyselina folinová a 5-fluorouracil ve stejných dávkách a stejným způsobem. Při týdenním režimu po podání koncentrátu irinotekan hydrochloridu v dávce 80 mg/m2 následuje infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 ve formě 2hodinové nitrožilní infuze), a dále 5-fluorouracilu (2 300 mg/m2 ve formě 24hodinové nitrožilní infuze) po dobu 6 týdnů.
Ve studii s kombinovanou léčbou a 2 režimy popsanými výše byla účinnost koncentrátu irinotekan hydrochloridu hodnocena u 198 pacientů:
Kombinovaný režim
(N = 198)
Týdenní režim
(N = 50)
2týdenní režim
(N = 148)
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Procento odpovědi (%)
40,8*
23,1*
51,2*
28,6*
37,5*
21,6*
p hodnota
p < 0,001
p = 0,045
p = 0,005
Střední doba do progrese (měsíce)
6,7
4,4
7,2
6.5
6.5
3,7
p hodnota
p < 0,001
NS
p = 0,001
Střední doba trvání odpovědi
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5
p hodnota
NS
p = 0,043
NS
Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)
8,6
6,2
8,3
6,7
8,5
5,6
p hodnota
p < 0,001
NS
p = 0,003
Střední doba do selhání léčby (měsíce)
5,3
3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
p hodnota
p = 0,0014
NS
p < 0,001
Střední doba přežití (měsíce)
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
p hodnota
p = 0,028
NS
p = 0,041
5FU: 5-fluorouracil NS: statisticky nevýznamný
FA: kyselina folinová *: v souladu s analýzou populace podle protokolu
Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených koncentrátem irinotekan hydrochloridu v kombinaci s 5FU/FA, a u 25,6 % pacientů léčených samotným 5FU/FA. Těžká neutropenie (počet neutrofilů < 500/mm3) se vyskytla u 5,8 % pacientů léčených hydrochloridem irinotekanu v kombinaci s 5FU/FA a u 2,4 % pacientů léčených samotným 5FU/FA.
Kromě toho byla střední doba trvalého zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině užívající irinotekan hydrochlorid v kombinaci s 5FU/FA, než ve skupině užívající samotný 5FU/FA (p = 0,046).
Kvalita života se v této studii fáze III hodnotila pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do definitivního zhoršení nastala ve skupinách léčených irinotekan hydrochloridem konstantně později. Celkový zdravotní stav/kvalita života byly mírně avšak nikoliv statisticky významně lepší ve skupině s kombinovanou léčbou irinotekan hydrochloridem, což znamená, že je možné dosáhnout účinnosti kombinované léčby s irinotekan hydrochloridem bez ovlivnění kvality života.
V kombinované léčbě s cetuximabem:
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statusem genu KRAS byl 64 %.
Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:
Celková populace
Populace s KRAS divokého typu
Proměnná/statistika
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N = 599)
FOLFIRI
(N = 599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N = 172)
FOLFIRI
(N = 176)
ORR
% (95% CI)
46,9 (42,9, 51,0)
38,7 (34,8, 42,8)
59,3 (51,6, 66,7)
43,2 (35,8, 50,9)
p hodnota
0,0038
0,0025
PFS
Poměr rizika (95% CI)
0,85 (0,726, 0,998)
0,68 (0,501, 0,934)
p hodnota
0,0479
0,0167
CI = interval spolehlivosti
FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA
ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
PFS = přežívání do progrese
V kombinované léčbě s bevazicumabem:
Randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III s aktivním komparátorem hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první volby metastatického karcinomu střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA znamenalo statisticky významný vzestup celkové doby přežití. Klinický prospěch, měřený celkovou dobou přežití, byl zřetelný ve všech předdefinovaných podskupinách pacientů, včetně těch definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, umístěním primárního tumoru, počtem zasažených orgánů a dobou výskytu metastáz. Viz též Souhrn údajů bevacizumabu. Výsledky studie AVF2107g týkající se účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.
AVF2107g
Rameno 1
IRINOTEKAN/5FU/FA + Placebo
Rameno 2
IRINOTEKAN/5FU/FA + Avastin a
Počet pacientů
411
402
Celková doba přežití
Medián (měsíce)
15,6
20,3
95% interval spolehlivosti
14,29-16,99
18,46-24,18
Poměr rizikab
0,660
p-hodnota
0,00004
Přežití bez progrese
Medián (měsíce)
6,2
10,6
Poměr rizika
0,54
p-hodnota
< 0,0001
Podíl objektivní odpovědi
Poměr (%)
34,8
44,8
95% interval spolehlivosti
30,2-39,6
39,9-49,8
p-hodnota
0,0036
Trvání odpovědi
Medián (měsíce)
7,1
10,4
25-75 percentil (měsíce)
4,7-11,8
6,7-15,0
a 5 mg/kg každé 2 týdny.
b V poměru ke kontrolnímu rameni.
V kombinované léčbě s kapecitabinem
Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 1 000 mg/m2 po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n = 410) nebo kombinovaná léčba (n = 410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1 250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m2 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m2 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů „intent-to-treat“ byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95% CI, 5,1-6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95% CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p = 0.0002).
Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m2 jako 30minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaných 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m2 jako 2hodinová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace „intent-to-treat“ bylo 80% (XELIRI s bevacizumabem) versus 74% (XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl 45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).
V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan:
Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nichž byla hodnota ≥ 80, dostalo kombinovanou léčbu.
EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: Tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u 138 pacientů.
Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:
Klinická studie
N
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n (%)
95% CI
n (%)
95% CI
Střední hodnota
95% CI
Střední hodnota
95% CI
Cetuximab+irinotekan
EMR 62 202-007
218
50 (22,9)
17,5, 29,1
121 (55,5)
48,6, 62,2
4,1
2,8, 4,3
8,6
7,6, 9,6
IMCLCP02-9923
138
21 (15,2)
9,7, 22,3
84 (60,9)
52,2, 69,1
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
12 (10,8)
5,7, 18,1
36 (32,4)
23,9, 42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
CI = interval spolehlivosti
DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů)
ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
OS = celková doba přežívání
PFS = přežívání do progrese
Účinnost kombinované léčby cetuximabem a irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežívání do progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu celkového přežívání (poměr rizika 0,91, p = 0,48).
Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Intenzita hlavních toxických účinků zjištěných při léčbě koncentrátem irinotekanem hydrochloridem (např. leukoneutropenie a průjem), závisela na expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Při monoterapii byla zjištěna statisticky významná korelace mezi intenzitou hematologické toxicity (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů v nejnižších hodnotách) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i metabolitu SN-38.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)