| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Přípravky modifikující lipidy, inhibitory reduktázy HMG-CoA, ATC kód: C10AA05
Atorvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor reduktázy HMG-CoA, což je enzym limitující rychlost konverze 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol začleněny do VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě) a uvolňovány do plazmy, která je transportuje do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně prostřednictvím receptoru s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně inhibicí biosyntézy cholesterolu v játrech a zvýšením počtu jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, čímž je urychleno vychytávání a katabolizmus LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvastatin způsobuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemické léčivé přípravky.
Ve studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil koncentrace celkového cholesterolu (30–46 %), LDL-cholesterolu (41–61 %), apolipoproteinu B (34–50 %) a triglyceridů (14–33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií, nefamiliárními formami hypercholesterolémie a smíšenými hyperlipidémiemi, včetně pacientů s non-inzulín dependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie
V multicentrické 8týdenní nezaslepené studii použití léku ze soucitu s dobrovolnou možností prodloužení bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolémií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg/den.
Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu v dávce 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu v dávce 40 mg na aterosklerózu koronárních tepen pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.
Střední procentuální změna celkového objemu atheromu (primární kritérium studie) oproti základním hodnotám činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, koronární smrt) nebyl v rámci této studie zkoumán.
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin také statisticky významně snížil střední hodnoty celkového cholesterolu o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), střední hodnoty hladin triglyceridů o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin zvýšil střední hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).
Výsledky této studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.
Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.
Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1 538, placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální infarkt myokardu, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci, ukazující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% snížení opakovaných hospitalizací z důvodu anginy pectoris s prokázanou ischémií myokardu (p=0,018). Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické významnosti (souhrnně: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4%).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl konzistentní s tím, co je popsáno v bodu 4.8.
Prevence kardiovaskulárního onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální koronární chorobu srdeční byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40–79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli minimálně 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza koronární choroby srdeční (KCHS) u příbuzných 1. stupně, poměr celkový cholesterol : HDL-cholesterol > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech zařazených pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu), a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Absolutní a relativní účinek na snížení rizika pomocí atorvastatinu byl následující:
Událost
Relativní snížení rizika (%)
Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)
Absolutní snížení rizika1 (%)
hodnota p
Fatální KCHS plus nefatální IM
Kardiovaskulární příhody a revaskularizace celkem
Koronární příhody celkem
36%
20%
29%
100 vs. 154
389 vs. 483
178 vs. 247
1,1%
1,9%
1,4%
0,0005
0,0008
0,0006
1Založeno na rozdílu počtu příhod, které se vyskytly v průběhu mediánu sledování trvajícím 3,3 roku.
KCHS = koronární choroba srdeční, IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, nemohl však být stanoven u žen, pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), nedosáhly však statistické významnosti. Existovala významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní výchozí terapii. Primární cílový ukazatel (fatální KCHS plus nefatální IM) byl atorvastatin signifikantně snížen u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32–0,69), p = 0,00008), ne však u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" (CARDS) u pacientů s diabetem 2. typu ve věku 40–75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli minimálně 1 z následujících rizikových faktorů: hypertenze, aktivní kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 roků.
Absolutní a relativní účinek na snížení rizika pomocí atorvastatinu byl následující:
Událost
Relativní snížení rizika (%)
Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)
Absolutní snížení rizika1 (%)
hodnota p
Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, mrtvice)
MI (fatální a nefatální AMI, němý IM)
Mrtvice (fatální a nefatální)
37%
42%
48%
83 vs. 127
38 vs. 64
21 vs. 39
3,2%
1,9%
1,3%
0,0010
0,0070
0,0163
1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu mediánu sledování trvajícím 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = aortokoronární bypass, KCHS = koronární choroba srdeční, IM=infarkt myokardu, PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika.
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo výchozích hodnotách hladiny LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).
Recidivující mrtvice
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt mrtvice u 4731 pacientů, kteří prodělali mrtvici nebo transientní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli koronární chorobu srdeční (KCHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21–92 let (průměrný věk 63 let) a měli průměrné výchozí hodnoty LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Střední LDL-C byl 73 mg/dl (1,9 mmol/l) během léčby atorvastatinem a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) během léčby placebem. Průměrná doba sledování byla 4,9 roků.
Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového ukazatele fatální nebo nefatální mrtvice o 15 % (poměr rizika 0,85, IS 95 %, 0,72–1,00; p=0,05 nebo 0,84, IS 95 %, 0,71–0,99; p=0,03 po úpravě výchozích faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2 366) u placeba.
V post-hoc analýze snižoval atorvastatin v dávce 80 mg výskyt ischemické mrtvice (218/2 365, 9,2 % vs. 274/2 366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval incidenci hemoragické mrtvice (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366, 1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.
• Riziko hemoragické mrtvice bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou mrtvicí v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba, poměr rizika 4,06, IS 95 %, 0,84–19,57) a riziko ischemické mrtvice bylo mezi skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba, poměr rizika 1,64, IS 95 %, 0,27–9,82).
• Riziko hemoragické mrtvice bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu vs. 4/701 u placeba, poměr rizika 4,99, IS 95 %, 1,71-14,61), avšak riziko ischemické mrtvice bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba, poměr rizika 0,76,� IS 95 %, 0,57–1,02). Je možné, že riziko mrtvice je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin v dávce 80 mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) v podskupině pacientů s dříve prodělanou hemoragickou mrtvicí. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu versus 9,1% (64/701) u placeba v podskupině pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.
Pediatrická populace
Heterozygotní_familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 6–17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l byla provedena 8týdenní nezaslepená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Celkem bylo do této studie zahrnuto 39 dětí a dospívajících ve věku 6–17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6–12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10–17 let, vývojový stupeň 2 a více dle Tannerovy stupnice.
Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo povoleno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.
Střední hodnoty LDL-C, celkového cholesterolu, VLDL-C a Apo B se do týdne 2 snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyšetření po zvýšení dávky. Střední procentuální snížení lipidových parametrů bylo podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekty stále užívaly svoji zahajovací dávku nebo její zdvojenou dávku. V rámci celé škály expozic se v 8. týdnu hladina LDL-cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.
Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10–17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované nezaslepenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10–17 let (průměrný věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (FH) nebo těžkou hypercholesterolémií, kteří byli na dobu 26 týdnů náhodně rozděleni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140) nebo placebem (n=47) a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla 10 mg první 4 týdny a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-cholesterolu byla >3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. V průběhu 26týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí 1,81–6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin oproti 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93–9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.
Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolémií ve věku 10–18 let ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25) v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31) vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).
Studie použití léku ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolémií (včetně homozygotní hypercholesterolémie) zahrnovala 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-cholesterol byl snížen o 36 %.
Dlouhodobá účinnost léčby atorvastatinu v dětství na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku od 0 do 6 let při léčbě heterozygotní hypercholesterolémie a u dětí ve věku od 0 do 18 let při léčbě homozygotní familiární hypercholesterolémie, smíšené hypercholesterolémie, primární hypercholesterolémie a při prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)