| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí,bisfosfonáty, ATC kód: M05B A06
Mechanizmus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do premenopauzálních hodnot u žen po menopauze.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů. Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.
Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách 5 000krát vyšších než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.
Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s dlouhotrvajícím obdobím bez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách toxického rozsahu. U pacientů, kterým byla podávána kyselina ibandronová, byla v klinické studii (MF 4411) potvrzena účinnost podávání kyseliny ibandronové proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním podávání kyseliny ibandronové, tak i při podávání v delších časových intervalech s obdobím 9-10 týdnů bez podání dávky.
Při studiu na zvířecích modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny vypovídající o inhibici kostní resorpce závislé na dávce, včetně suprese močových biochemických markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N- telopeptidy kolagenu typu I (NTX)).
V I. fázi bioekvivalenční studie, do které bylo zařazeno 72 postmenopauzálních žen, kterým byly perorálně podány celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28%), přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69%). Po podání třetí a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74%, a po 28 dnech od podání čtvrté dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56%. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce.
Klinická účinnost
Z důvodu identifikace žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin, je třeba zvážit užití nezávislých rizikových faktorů, jako například nízká kostní denzita, věk, přítomnost již prodělaných zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý obrat kostní hmoty a nízký BMI (body mass index).
Kyselina ibandronová podávaná v dávce 150 mg 1x měsíčně
Kostní denzita ("bone mineral density", BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD) bylo prokázáno, že podávání kyseliny ibandronové v dávce 150 mg 1x měsíčně je z hlediska zvýšení BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg 1x denně.
Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po jednom roce, tak v konfirmační analýze výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (tabulka 2).
Tab. 2: Průměrná relativní změna BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, u celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace "podle protokolu") ve studii BM 16549.
Údaje ze studie BM 16549 po jednom roce
Údaje ze studie BM 16549 po dvou letech
Průměrná relativní změna BMD ve srovnání se vstupní hodnotou v % [95% CI]
Kyselina ibandronová 2,5 mg 1x denně
(N=318)
Kyselina ibandronová 150 mg 1x měsíčně
(N=320)
Kyselina ibandronová 2,5 mg 1x denně
(N=294)
Kyselina ibandronová 150 mg 1x měsíčně
(N=291)
BMD bederní páteře L2-L4
3,9 [3,4, 4,3]
4,9 [4,4, 5,3]
5,0 [4,4, 5,5]
6,6 [6,0, 7,1]
BMD celého proximálního femuru
2,0 [1,7, 2,3]
3,1 [2,8, 3,4]
2,5 [2,1, 2,9]
4,2 [3,8, 4,5]
BMD v krčku femuru
1,7 [1,3, 2,1]
2,2 [1,9, 2,6]
1,9 [1,4, 2,4]
3,1 [2,7, 3,6]
BMD v trochanteru
3,2 [2,8, 3,7]
4,6 [4,2, 5,1]
4,0 [3,5, 4,5]
6,2 [5,7, 6,7]
Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách potvrzeno, že na zvýšení BMD bederní páteře má kyselina ibandronová v dávce 150 mg 1x měsíčně lepší účinek než kyselina ibandronová 2,5 mg 1x denně, p=0,002 po jednom roce léčby a p<0,001 po dvou letech léčby.
Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) došlo u 91,3% (p=0,005) pacientek užívajících kyselinu ibandronovou v dávce 150 mg 1x měsíčně ke zvýšení BMD bederní páteře na vstupní nebo vyšší hodnotu (odpověď BMD na léčbu), zatímco u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg 1x denně došlo k odpovědi BMD na léčbu v 84,0% případů. Po dvou letech léčby odpovídalo na léčbu ve skupině léčené kyselinou ibandronovou v dávce 150 mg 1x měsíčně 93,5% (p=0,004) pacientek a ve skupině léčené kyselinou ibandronovou 2,5 mg 1x denně odpovídalo na léčbu 86,4% pacientek.
Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, došlo po jednom roce léčby u 90,0% (p<0,001) pacientek užívajících kyselinu ibandronovou v dávce 150 mg 1x měsíčně a u 76,7% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg 1x denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu. Po dvou letech léčby došlo u 93,4% (p<0,001) pacientek užívajících přípravek Ibandronic acid Actavis 150 mg 1x měsíčně a u 78,4% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg 1x denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu.
Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9% (p<0,001) pacientek užívajících kyselinu ibandronovou v dávce 150 mg 1x měsíčně a 65,7% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg 1x denně. Po dvou letech léčby splňovalo tato kriteria 87,1% (p<0,001) pacientek užívajících kyselinu ibandronovou v dávce 150 mg 1x měsíčně a 70,5% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou v dávce 2,5 mg 1x denně.
Biochemické markery kostního obratu
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie, tedy v 3., 6., 24. měsíci. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou v dávce 150 mg 1x měsíčně -76% a u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg 1x denně -67%. Po dvou letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou -68 % ve skupině s dávkou 150 mg 1x měsíčně a -62% ve skupině s dávkou 2,5 mg 1x denně.
Po jednom roce léčby došlo u 83,5% (p= 0,006) pacientek užívajících kyselinu ibandronovou v dávce 150 mg 1x měsíčně a u 73,9% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg 1x denně k odpovědi na léčbu (definována jako snížení o ≥50% ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou letech byla odpověď na léčbu ve skupině léčené 150 mg měsíčně u 78,7% (p=0,002) pacientek a ve skupině léčené 2,5 mg denně u 65,6% pacientek.
Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že kyselina ibandronová v dávce 150 mg 1x měsíčně bude přinejmenším stejně účinná v prevenci zlomenin, jako při podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg 1x denně.
Kyselina ibandronová 2,5 mg 1x denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence nových rentgenologicky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této studii byla posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg 1x denně a 20 mg intermitentně v rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od 2 do 5 SD pod průměr premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 – L4] a s jednou až čtyřmi dominantními zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 IU vitaminu D denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek.
Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových rentgenologicky potvrzených zlomenin obratlů o 62% (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61% (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.
Incidence klinických zlomenin obratlů byla také signifikantně snížena o 49% (p=0,011). Výrazný účinek na zlomeniny obratlů se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p<0,0001).
Tab. 3: Výsledky tříleté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95% CI)
Placebo
(N=974)
Kyselina ibandronová 2,5 mg 1x denně
(N=977)
Snížení relativního rizika nové morfometrické fraktury obratlů
62% (40,9, 75,1)
Incidence nových morfometrických fraktur obratlů
9,56% (7,5; 11,7)
4,68% (3,2;6,2)
Snížení relativního rizika klinických fraktur obratlů
49% (14,03, 69,49)
Incidence klinických fraktur obratlů
5,33% (3,73; 6,92)
2,75% (1,61; 3,89)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v bederní páteři v 3. roce
1,26% (0,8;1,7)
6,54% (6,1; 7,0)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru v 3. roce
-0,69%
(-1,0; -0,4)
3,36%
(3,0; 3,7)
Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5. Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace.
Tab. 4: Výsledky tříleté studie MF 4411 (%, 95% CI) u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod-2,5
Placebo
(N=587)
Kyselina ibandronová 2,5 mg 1x denně
(N=575)
Snížení relativního rizika nové morfometrické fraktury obratlů
59% (34,5, 74,3)
Incidence nových morfometrických fraktur obratlů
12,54% (9,53, 15,55)
5,36% (3,31, 7,41)
Snížení relativního rizika klinických fraktur obratlů
50% (9,49, 71,91)
Incidence klinických fraktur obratlů
6,97% (4,67, 9,27)
3,57% (1,89, 5,24)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v bederní páteři v 3. roce
1,13% (0,6, 1,7)
7,01% (6,5, 7,6)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru v 3. roce
-0,70% (-1,1, -0,2)
3,59% (3,1, 4,1)
V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu jiných zlomenin než obratlů, avšak při denním podávání ibandronátu byla prokázána účinnost u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3,0 v krčku femuru), kde bylo zaznamenáno snížení rizika jiných zlomenin než obratlů o 69%.
Denní podávání dávky 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních místech skeletu.
Za tři roky léčby bylo zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání s placebem o 5,3% a oproti vstupní hodnotě činilo toto zvýšení 6,5%. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám o 2,8% v krčku femuru, o 3,4% v celkovém proximálním femuru a o 5,5% v trochanteru.
Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo dosaženo během období 3 - 6 měsíců.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50% byl pozorován již za měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené kostní resorpci spojené s postmenopauzální osteoporózou.
Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace.
Pediatrická populace
Kyselina ibandronová nebyla studována v pediatrické populaci, proto nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)