| salt:hasText
| - Ademetionin (S-adenosyl-l-methionin) je molekula přítomná fyziologicky téměř ve všech tělesných tkáních a tekutinách. Účastní se důležitých biologických přeměn jako dárce methylových skupin (transmethylace) a jako prekursor fyziologických sloučenin obsahujících síru (cystein, taurin, glutathion, koenzym A aj.) - (transsulfurace), což je nepostradatelný metabolický proces, probíhající u lidí i zvířat. V játrech reguluje ademetionin fluiditu jaterních buněčných membrán methylací membránových fosfolipidů. Dále podporuje tato látka pomocí transsulfuračních reakcí syntézu látek obsahujících síru (glutathion), které se účastní detoxikačních procesů. Glutathion je nejsilnějším z jaterních antioxidantů.9 Ademetionin zvyšuje hladiny glutathionu v játrech u pacientů s alkoholickým i nealkoholickým postižením jater. Tyto reakce pomáhají udržet v činnosti přirozené mechanizmy bránící cholestáze za předpokladu, že množství intrahepatálního ademetioninu se nachází v normálních fyziologických mezích. Při jaterní cirhóze se zjistilo, že k největšímu poklesu syntézy ademetioninu v játrech dochází v důsledku dramatického poklesu (o 50 %) aktivity ademetionin-syntetázy, enzymu účastnícího se přeměny methioninu (esenciální aminokyseliny obsahující síru) na ademetionin. Tato metabolická blokáda vede k poklesu přeměny methioninu na ademetionin, čímž zpomaluje a narušuje kaskádu fyziologických procesů bránících cholestáze. V důsledku toho dochází u nemocných s cirhózou jater k poklesu plazmatické clearence methioninu z potravy, jakož i ke snížení dostupnosti jeho fyziologických metabolitů, zejména cysteinu, glutathionu a taurinu. Dále vyvolává tento metabolický blok hypermethioninemii spojenou s rizikem encefalopathie. Bylo prokázáno, že hromadění methioninu v organizmu vyvolává zvýšení plazmatických hladin jeho metabolitů (merkaptanů a metathiolu), které hrají značnou roli v pathogenezi jaterní encefalopathie. Substituce ademetioninu z externích zdrojů zvyšuje syntézu thiolových sloučenin, aniž by docházelo ke zvýšení hladiny cirkulujícího methioninu. U nemocných trpících jaterní cirhózou, omezující biologickou dostupnost ademetioninu, obnovuje doplnění této esenciální sloučeniny její hladinu a spolu s tím i základní biologické mechanizmy bránící cholestáze, k čemuž by bez substituce docházelo jen velmi zřídka. Ademetionin proniká hematoencefalickou bariérou a ademetioninem zprostředkovaná transmetylace je nezbytná při tvorbě neurotransmiterů včetně katecholaminů (dopamin, noradrenalin, adrenalin) a serotoninu, melatoninu a histaminu v centrálním nervovém systému.
Pro metabolismus a doplnění zásob ademetioninu jsou nezbytné také další složky výživy, foláty a vitamin B12.
Absorpce
U lidí je po intravenózním podání farmakokinetický profil ademetioninu bi-expoinenciální, skládá se z rychle patrné distribuční fáze, kdy přechází do tkání a terminální eliminační fáze, charakterizované poločasem o délce přibližne 1,5 hodiny. Pokud je užit intramuskulárně, je absorpce ademetioninu prakticky kompletní (96%), maximální plasmatické koncentrace ademetioninu jsou dosaženy po přibližně 45 minutách. Po perorálním podání ademetioninu jsou vrcholové plasmatické koncentrace dosaženy po 3 až 5 hodinách po požití potahovaných tablet (400-1000 mg). Biologickou dostupnost po perorálním podání lze zvýšit, pokud je ademetionin užit v podmínkách, které urychlují vstřebávání. Vrcholové plasmatické koncentrace dosažené po perorálním užití potahovaných tablet závisí na dávce, jejich hodnoty se pohybují v rozmezí 0,5 až 1 mg/l a je jich dosaženo v rozmezí 3 až 5 hodin po podání jednorázových dávek v rozsahu od 400 mg do 1000 mg. Plasmatické koncentrace klesají k výchozím hodnotám v průběhu 24 hodin.
Distribuce
Distribuční objemy, které byly hlášeny po podání ademetioninu v dávce 500 mg, činily 0,41 l/kg a po podání dávky 1000 mg dosahovaly 0,44 l/kg. Vazba na plasmatické proteiny je zanedbatelná, pohybovala se v rozmezí >5%.
Metabolismus
Reakce, které produkují, spotřebovávají a obnovují ademetionin, se nazývají ademetioninový cyklus. V prvním kroku tohoto cyklu ademetionin využívající methylázy zpracovávají ademetionin jako svůj substrát a produkují S-adenosyl-homocystein. S-adenosyl-homocystein je pak hydrolyzován na homocystein a adenosin pomocí S-adenosin-homocystein hydrolázy. Homocystein je poté zpětně recyklován na methionin spolu s přenosem methylové skupiny z 5-methyltetrahydrofolátu. V konečné fázi může být methionin přeměněn zpět na ademetionin, čímž se cyklus uzavírá.
Exkrece
Vylučování nemetabolizovaného ademetioninu probíhá u lidí zčásti jako vylučování močí (15,5±1,5%) a zčásti stolicí (23,5±3,5%).
Rozdíly mezi pohlavími
V malé studii na zdravých subjektech (4 muži a 4 ženy) se pozorované maximální plasmatické koncentrace zdály být vyšší u žen (průměr: 150 ng/ml, rozsah: 90-190 ng/ml), než u mužů (průměr: 100 ng/ml, rozsah: 75-150 ng/ml). Klinický význam tohoto hlášeného rozdílu není znám.
Bezpečnostní údaje z preklinického období
Toxikologické studie byly provedeny na několika zvířecích druzích (krysy, myši, psi) obou pohlaví. Studovaná chronická toxicita neodhalila žádné významné změny na tělesných orgánech. Toxicita jednorázové dávky, opakovaných dávek, reprodukční toxicita a mutagenní studie, jež byly provedeny, neprokázaly žádné známky toxických účinků. V případech, kdy byl ademetionin užíván během těhotenství, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na růst a vývoj embrya nebo plodu.
Klinické studie
Početné vědecké studie prokazují, že ademetionin lze užít při léčbě jaterních onemocnění. Hodnocení klinického účinku ademetioninu v léčbě jaterních onemocnění bylo publikováno v roce 2002 Společností pro výzkum a kvalitu zdravotní péče (Agency for Healthcare Research and Duality, AHRQ). Bylo popsáno 41 studií týkajících se jaterních onemocnění. Metaanalýzy těchto studií shrnují, že ademetionin je účinnější než placebo při úlevě od pruritu při cholestáze v těhotenství a symptomů u intrahepatické cholestázy.
Intrahepatální cholestáza
Zkušenosti nashromážděné z perorálního a parenterálního podání ademetioninu v průběhu více než 20 let ukázaly, že tento léčivý přípravek je účinný v léčbě intrahepatické cholestázy při jaterních onemocněních a v těhotenství a při jiných chronických poruchách jater. Až do současnosti bylo více než 2700 pacientů postižených intrahepatickou cholestázou a/nebo chronickým onemocněním jater zahrnuto do klinických studií s ademetioninem, z nichž 1983 bylo touto látkou léčeno. Ve většině těchto studií byl ademetionin porovnáván s placebem z důvodu prakticky úplné absence alternativní léčby. U téměř 90 % případů byla cholestáza spojená s chronickým onemocněním jater. Zbývající pacienti trpěli alkoholickým onemocněním jater, akutní a chronickou hepatitidou nebo intrahepatickou cholestázou v těhotenství. Parametry účinnosti stanovené pro tyto klinické studie zahrnovaly hlavní subjektivní symptomy cholestázy (svědění, žloutenka, únava, návrat k celkovému pocitu zdraví) a biochemické ukazatele cholestázy a poškození jater, jako je celkový a konjugovaný bilirubin, alkalická fosfatáza, žlučové soli, transaminázy, gama-glutamyltransferáza. Léčba ademetioninem podaným I.V., I.M. nebo perorálně, zlepšila průběh intrahepatální cholestázy způsobené chronickým onemocněním jater či těhotenstvím a alkoholovou cirhózou. Účinek I.V. a I.M. je viditelný po 1-2 týdnech léčby, zatímco perorální léčba je vhodná pro udržovací léčbu.
V jedné dlouhodobé, dvojitě-zaslepené, placebem kontrolované studii u 123 mužů a žen s alkoholickou cirhózou jater, bylo objeveno, že ademetionin v dávce 1200 mg/den, podávaný po dobu 2 let, může zlepšit délku přežití a oddálit nutnost transplantace jater účinněji než placebo. Celková mortalita/počet transplantací jater na konci studie poklesl(a) z 30% ve skupině kontrolované placebem na 16% ve skupině s ademetioninem, ačkoliv rozdíl nebyl statisticky významný. Dlouhodobá léčba ademetioninem snížila celkovou mortalitu/počet transplantací jater zejména u pacientů s méně rozvinutým onemocněním jater.
Intrahepatální cholestáza se může vyskytnout jako komplikace akutního nebo chronického onemocnění jater bez ohledu na jejich etiologii.
Při tomto onemocnění dochází k redukci sekrece žluči a následkem toho se
v krvi hromadí látky (hlavně bilirubin, žlučové soli a enzymy), které jsou obvykle žlučí eliminovány.
Klinicky se intrahepatální cholestáza projevuje symptomy, jako jsou např. ikterus nebo pruritus. Biochemický obraz je charakterizován zvýšením plazmatické hladiny složek žluči (celkového a konjugovaného bilirubinu, celkových žlučových solí) a jaterních enzymů (alkalické fosfatázy a gamma-glutamyl transdipeptidázy).
Podáním ademetioninu dojde k překonání metabolické blokády způsobené snížením aktivity syntetázy ademetioninu a tím k obnovení fyziologických mechanizmů bránících cholestáze.
Na různých experimentálních modelech byl prokázán mechanizmus anticholestatické aktivity ademetioninu ve vztahu k jeho účinku na:
1) zlepšení mikrofluidity cytoplazmické membrány methylací membránových fosfolipidů (redukce poměru cholesterol/fosfolipid)
2) překonání metabolické blokády transsulfurace podporou syntézy thiolových skupin, které se účastní endogenního detoxikačního procesu.
Intrahepatální cholestáza v těhotenství
Účinnost léčby ademetioninem byla hodnocena v 7 klinických studiích zahrnujících 264 žen s intrahepatální cholestázou v těhotenství. Z těchto žen bylo 156 léčeno ademetioninem, 21 užívalo placebo a 60 z nich aktivní kontrolu (kyselinu ursodeoxycholovou). Léčba ademetioninem podaným I.V., I.M. nebo perorálně byla účinná v léčbě intrahepatální cholestázy v těhotenství při zlepšení pruritu a biochemických parametrů.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)