| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty,
ATC kód: M05BA06
Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové u žen po menopauze
vede k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin v důsledku potlačení
zvýšeného kostního obratu až na premenopauzální úroveň.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové destrukci kostí experimentálně navozené při poruše funkce gonád, podání retinoidů, přítomnosti nádorů nebo extraktů z nádorů. Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke zvýšení normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.
Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách 5000krát vyšších než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.
Jak každodenní, tak intermitentní dlouhodobé podávání (s prodlouženými intervaly bez aplikace dávky) vedlo u potkanů, psů a opic k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost dokonce v dávkách v rozmezí toxicity. V klinické studii (MF 4411), která byla zaměřena na účinnost kyseliny ibandronové proti vzniku zlomenin, byla potvrzena účinnost kyseliny ibandronové při každodenním i intermitentním podávání s intervalem bez aplikace dávky v rozmezí 9 - 10 týdnů.
Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny vypovídající o inhibici kostní resorpce v závislosti na dávce, včetně suprese močových biochemických markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N- telopeptidy kolagenu typu I (NTX)).
U postmenopauzálních žen došlo při každodenním i při intermitentním podávání (s intervalem bez podávání dávky trvajícím 9 - 10 týdnů ve čtvrtletí) kyseliny ibandronové perorálně i intravenózně k biochemickým změnám značícím inhibici kostní resorpce v závislosti na dávce přípravku.
Po intravenózním injekčním podání kyseliny ibandronové došlo k poklesu hladiny alfa řetězce C-telopeptidu kolagenu typu I v séru (CTX) během 3 - 7 dnů od zahájení léčby a ke snížení hladin osteokalcinu během 3 měsíců.
Po zastavení léčby dochází k opětovnému obnovení patologických hodnot zvýšené kostní přeměny,
které se vyskytovaly před léčbou v souvislosti s postmenopauzální osteoporózou.
Histologická analýza biopsií kosti u postmenopauzálních pacientek, jimž byla podávána kyselina ibandronová perorálně v dávce 2,5 mg jednou denně a intermitentně intravenózní dávky až do 1 mg vždy jednou za 3 měsíce, prokázala po dvou a třech letech léčby normální kvalitu kostí a žádné známky poruchy mineralizace kostí. Po dvou letech léčby kyselinou ibandronovou při injekčním podávání dávky 3 mg bylo rovněž pozorováno očekávané snížení kostního obratu ("bone turnover"), normální kvalita kosti a nepřítomnost poruch mineralizace.
Klinická účinnost
Použití nezávislých rizikových faktorů, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných
zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý úbytek kostní hmoty a nízký body mass index, má být zváženo z důvodu identifikace žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických
zlomenin.
Kyselina ibandronová 3mg injekčně jedenkrát za 3 měsíce
Denzita kostní hmoty ("bone mineral density", BMD)
Ve dvouleté, randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické, non-inferioritní klinické studii
(BM16550) prováděné u postmenopauzálních žen (1386 žen ve věku 55 - 80 let) s osteoporózou
(vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD) bylo prokázáno, že podávání kyseliny
ibandronové v dávce 3 mg jedenkrát za 3 měsíce je přinejmenším stejně účinné, jako podávání dávky
2,5 mg kyseliny ibandronové jednou denně. Tato skutečnost byla potvrzena jak primární analýzou po
prvním roce léčby, tak i konfirmační analýzou po dvou letech léčby (tabulka 2).
Primární analýzou údajů získaných ve studii BM16550 po prvním roce a konfirmační analýzou po 2 letech léčby nebyla prokázána nižší účinnost dávkovacího režimu 3 mg intravenózně jedenkrát za 3 měsíce v porovnání s dávkovacím režimem 2,5 mg perorálně jedenkrát denně, z hlediska průměrného zvýšení BMD v bederní páteři, v celkovém proximálním femuru ("total hip"), v krčku femuru a trochanteru (tabulka 2).
Tabulka 2 : Průměrná relativní změna BMD od výchozích hodnot v bederní páteři, celkovém
proximálním femuru, v krčku femuru a trochanteru po jednom roce léčby (primární analýza) a po
dvou letech léčby (populace per-protokol) zjištěná ve studii BM16550
Údaje ze studie BM16550 po prvním roce léčby
Údaje ze studie BM16550 po dvou letech léčby
Průměrná relativní změna
od výchozích hodnot v %
[95% CI]
Kyselina
ibandronová 2,5
mg jednou denně
(N=377)
injekce jednou
za 3 měsíce
(N=365)
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=334)
injekce
jednou za
3 měsíce
(N=334)
BMD v bederní páteři L2-L4
3,8 [3,4, 4,2]
4,8 [4,5, 5,2]
4,8 [4,3, 5,4]
6,3 [5,7, 6,8]
BMD v celkovém proximálním femuru
1,8 [1,5, 2,1]
2,4 [2,0, 2,7]
2,2 [1,8, 2,6]
3,1 [2,6, 3,6]
BMD v krčku femuru
1,6 [1,2, 2,0]
2,3 [1,9, 2,7]
2,2 [1,8, 2,7]
2,8 [2,3, 3,3]
BMD v trochanteru
3,0 [2,6, 3,4]
3,8 [3,2, 4,4]
3,5 [3,0, 4,0]
4,9 [4,1, 5,7]
Bylo doloženo, že injekce kyseliny ibandronové 3 mg aplikované jedenkrát za 3 měsíce měly lepší účinek než perorálně podávaná kyselina ibandronová v dávce 2,5 mg jednou denně, z hlediska zvýšení BMD v bederní páteři v prospektivně plánované analýze po prvním roce bylo p<0,001 a po dvou letech p< 0,001.
V případě BMD v bederní páteři došlo po jednom roce léčby u 92,1 % pacientek, které obdržely 3 mg injekce jedenkrát za 3 měsíce, ke zvýšení BMD nebo tato hodnota zůstala beze změn (jednalo se tedy o pacientky odpovídající na léčbu), v porovnání s 84,9 % pacientek, kterým byla perorálně podávána dávka 2,5 mg jedenkrát denně (p=0,002). Po dvou letech léčby byla u 92,8 % pacientek, jimž byly aplikovány 3 mg injekce jedenkrát za 3 měsíce a u 84,7 % pacientek léčených dávkou 2,5 mg perorálně jednou denně, hodnota BMD v bederní páteři vyšší nebo se nezměnila (p=0,001).
Z hlediska BMD v celkovém proximálním femuru odpovídalo na léčbu po prvním roce 82,3 % pacientek, kterým byly aplikovány injekce 3 mg jedenkrát za 3 měsíce v porovnání se 75,1 % pacientek, které dostávaly 2,5 mg perorálně jedenkrát denně (p=0,02). Po dvou letech léčby se hodnota BMD v celkovém proximálním femuru zvýšila nebo nezměnila u 85,6 % pacientek, jimž byly aplikovány 3 mg injekce jedenkrát za 3 měsíce a u 77,0 % pacientek léčených dávkou 2,5 mg perorálně jednou denně (p=0,004).
Podíl pacientek, u nichž došlo ke zvýšení BMD v bederní páteři i v celkovém proximálním femuru
nebo se tato hodnota nezměnila po prvním roce léčby, byl 76,2 % ve skupině, jíž byly aplikovány 3
mg injekce jedenkrát za 3 měsíce a 67,2 % ve skupině léčené dávkou 2,5 mg perorálně jednou denně
(p=0,007). Po dvou letech bylo toto kritérium splněno u 80,1 % pacientek ve skupině léčené 3 mg
injekcemi jedenkrát za 3 měsíce a u 68,8 % pacientek ve skupině léčené dávkou 2,5 mg perorálně
jednou denně (p=0,001).
Biochemické markery kostního obratu
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie. Ve 12 měsících byl u léčebného režimu s podáváním intravenózních injekcí 3 mg jedenkrát za 3 měsíce medián vyjadřující relativní změnu od výchozích hodnot -58,6 % a u režimu s podáváním dávky 2,5 mg perorálně jednou denně -62,6 %. Na léčbu odpovídalo 64,8 % pacientek, jimž byla intravenózně aplikována dávka 3 mg jedenkrát za tři měsíce a 64,9 % pacientek léčených perorálně podávanou dávkou 2,5 mg jednou denně (definováno jako snížení o >50 % od výchozích hodnot). Snížení CTX v séru přetrvávalo více než 2 roky u více než poloviny pacientek, kteří odpovídali na léčbu v obou léčebných skupinách.
Na základě výsledků studie BM16550 lze očekávat, že kyselina ibandronová 3mg podávaná formou
intravenózních injekcí v dávce 3 mg jedenkrát za tři měsíce bude v prevenci zlomenin přinejmenším
stejně účinná jako podávání kyseliny ibandronové perorálně v dávce 2,5 mg jednou denně.
Tablety kyseliny ibandronové 2,5 mg jedenkrát denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této studii bylo posuzováno perorální podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně a 20 mg periodicky v rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD v bederní páteři v rozmezí od -2 do -5 SD pod průměr premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 – L4] a s jednou až čtyřmi předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 m.j. vitaminu D denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek. Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 % (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61 % (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.
Po třech letech léčby byla také signifikantně snížena incidence klinických zlomenin obratlů o 49 % (p=0,011). Výrazný účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p<0,0001).
Tabulka 3 : Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI)
Placebo
(N=974)
Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika výskytu nových morfometrických vertebrálních fraktur
62 % (40,9, 75,1)
Incidence nových morfometrických vertebrálních fraktur
9,56 % (7,5, 11,7)
4,68 % (3,2,6,2)
Snížení relativního rizika klinických vertebrálních fraktur
49 % (14,03, 69,49)
Incidence klinických vertebrálních fraktur
5,33 % (3,73, 6,92)
2,75 % (1,61, 3,89)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v bederní páteři ve 3.roce
1,26 % (0,8, 1,7)
6,54 % (6,1, 7,0)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru ve 3.roce
-0,69 %
(-1,0, -0,4)
3,36 %
(3,0, 3,7)
Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5 (tabulka 4). Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace.
Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) sledující účinek na zlomeniny u pacientek
se vstupní hodnotou BMD T-skóre pod –2,5
Placebo
(N=587)
Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
(N=575)
Snížení relativního rizika výskytu
nových morfometrických vertebrálních fraktur
59 % (34,5, 74,3)
Incidence nových morfometrických vertebrálních fraktur
12,54 % (9,53, 15,55)
5,36 % (3,31, 7,41)
Snížení relativního rizika klinických vertebrálních fraktur
50 % (9,49, 71,91)
Incidence klinických vertebrálních fraktur
6,97 % (4,67, 9,27)
3,57 % (1,89, 5,24)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v bederní páteři ve 3.roce
1,13 % (0,6, 1,7)
7,01 % (6,5, 7,6)
BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru ve 3.roce
-0,70 % (-1,1, -0,2)
3,59 % (3,1, 4,1)
V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání kyseliny ibandronové byla prokázána účinnost u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku femuru), kde bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.
Denní perorální podávání tablet kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů tak na ostatních místech skeletu.
Za tři roky léčby bylo zvýšení BMD v bederní páteři ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám 2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.
Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo dosaženo během období 3 - 6 měsíců užívání 2,5 mg kyseliny ibandronové jednou denně.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden
měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Pediatrická populace
Podávání kyseliny ibandronové nebylo studováno v pediatrické populaci, proto nejsou k dispozici
žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientek.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)