| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika
ATC kód: L01XX19
Experimentální údaje
Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jedná se o antineoplastikum působící jako specifický inhibitor DNA topoisomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, který, jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější proti purifikované topoisomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoisomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.
In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P-glykoproteinem zprostředkujícím rezistenci vůči vícerým léčivům (multidrug resistance – MDR) a vykazují cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.
Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (P03 duktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu zprostředkujícího rezistenci vůči vícerým léčivům (multidrug resistance – MDR) (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).
Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetycholinesterázy.
Klinické údaje
V kombinované léčbě první volby metastázujícího kolorektálního karcinomu:
V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem:
Klinická studie fáze III byla provedena na 385 dosud neléčených nemocných s metastázujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl 1. den podáván irinotekan v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala infuze kyseliny folinové (200 mg/m2 ve dvouhodinové nitrožilní infuzi) a 5-fluorouracilu (400 mg/m2 jako nitrožilní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající nitrožilní infuzi). 2. den byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracilu ve stejných dávkách a podle stejného schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 formou dvouhodinové nitrožilní infuze) a poté 5-fluorouracilu (2300 mg/m2 ve 24hodinové nitrožilní infuzi) po dobu 6 týdnů.
V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, přičemž účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů.
Kombinované režimy
(n=198)
Týdenní schéma
(n=50)
Schéma každé 2 týdny
(n=148)
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Procento odpovědí (%)
40,8*
23,1 *
51, 2*
28,6 *
37,5 *
21,6*
hodnota p
p<0,001
p=0,045
p=0,005
Medián doby do progrese (měsíce)
6,7
4,4
7,2
6,5
6,5
3,7
hodnota p
p<0,001
NS
p=0,001
Medián doby trvání odpovědi (měsíce)
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5
hodnota p
NS
p=0,043
NS
Medián doby trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)
8,6
6,2
8,3
6.7
8.5
5.6
hodnota p
p <0,001
NS
p=0,003
Medián doby do selhání léčby (měsíce)
5,3
3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
hodnota p
p=0,0014
NS
p<0,001
Medián doby přežití (měsíce)
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
hodnota p
p=0,028
NS
p=0,041
5FU: 5-fluorouracil
FA: kyselina folinová
NS: nevýznamný
*: Analýza populace léčené dle protokolu
Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených kombinací irinotekan + 5FU/FA oproti 25,6 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie ((500 buněk/mm3) byla 5,8 % při kombinaci irinotekan + 5FU/FA a 2,4 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.
Medián doby do trvalého zhoršení celkového stavu byl navíc výrazně delší ve skupině léčených irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p=0,046).
V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní stav/kvalita života bylo mírně lepší ve skupině s irinotekanem, i když nebylo významné, což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.
V kombinaci s bevacizumabem:
Fáze III randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studie hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první linie u pacientů s metastázujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému vzestupu celkové doby přežití. Klinický přínos měřený celkovou dobou přežití byl pozorován u všech předem specifikovaných podskupin pacientů včetně pacientů definovaných podle věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, lokalizace primárního tumoru, počtu postižených orgánů a délky trvání metastázující choroby.
Odkazujeme rovněž na Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. V tabulce uvedené dále jsou shrnuty údaje o účinnosti ze studie AVF2107g:
AVF2107g
Skupina 1
irinotekan /5FU/FA+placebo
Skupina 2
irinotekan /5FU/FA+Avastina
Počet pacientů
411
402
Celková doba přežití
Medián času (měsíce)
15,6
20,3
95% interval spolehlivosti
14,29–16,99
18,46–24,18
Poměr rizikab
0,660
Hodnota p
0,00004
Doba přežití bez progrese
Medián času (měsíce)
6,2
10,6
Poměr rizika
0,54
Hodnota p
(0,0001
Míra celkové odpovědi
Poměr (%)
34,8
44,8
95% CI
30,2–39,6
39,9–49,8
Hodnota p
0,0036
Trvání odpovědi
Medián času (měsíce)
7,1
10,4
25–75 percentil (měsíce)
4,7–11,8
6,7–15,0
a5 mg/kg každé 2 týdny
bV poměru ke kontrolní skupině
V kombinaci s cetuximabem:
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná studie u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem, u nichž metastázující choroba dosud nebyla léčena, porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu plus 5 fluorouracil/kyselina folinová v infuzi (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií samotnou (599 pacientů). Podíl pacientů s tumory s genem KRAS divokého typu z pacientů hodnotitelných ohledně stavu KRAS představoval 64 %. Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:
Celková populace
Populace s KRAS divokého typu
Proměnná/statistika
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR
% (95% CI)
46,9
(42,9, 51,0)
38,7
(34,8, 42,8)
59,3
(51,6, 66,7)
43,2
(35,8, 50,9)
hodnota p
0,0038
0,0025
PFS
Poměr rizika
(95% CI)
0,85
(0,726, 0,998)
0,68
(0,501, 0,934)
hodnota p
0,0479
0,0167
CI = konfidenční interval, FOLFIRI = irinotecan plus infuzní 5-FU/FA, ORR = míra objektivní odpovědi (pacienti s úplnou nebo částečnou odpovědí), PFS = doba přežití bez progrese
V kombinované terapii s kapecitabinem
Data z randomizované, kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu ve výchozí dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem jako léčbu v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kteří dostávali buď sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanem v druhé linii (350 mg/m2 1. den) a v kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve třetí linii.
Kombinovaná léčba sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) kombinovaným s irinotekanem (250 mg/m2 1. den) (XELIRI) a kapecitabinem ve druhé linii (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den). Všechny léčebné cykly byly podány v intervalech 3 týdnů. Při léčbě v první linii byl medián doby přežití bez progrese u populace podle léčebného záměru 5,8 měsíce (95% CI, 5,1 až 6,2 měsíce) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíce (95% CI, 7,0 až 8,3 měsíce) u XELIRI (p=0,0002).
Data z předběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu ve výchozí dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v léčbě v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem bylo randomizováno 115 pacientů: kapecitabin (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby), irinotekan (200 mg/m2 ve formě 30minutové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30 až 90minutové infuze 1. den každé 3 týdny); celkem 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby), oxaliplatina (130 mg/m2 ve formě 2hodinové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30 až 90minutové infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě bylo u populace podle léčebného záměru 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď) byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).
V monoterapii při léčbě metastázujícího kolorektálního karcinomu ve druhé linii:
U více než 980 pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem, u kterých selhala předchozí léčba 5-FU, byly provedeny klinické studie fáze II/III s dávkovacím schématem každé 3 týdny. Účinnost irinotekanu byla hodnocena na 765 pacientech, u nichž při zařazení do studie byla doložena progrese při léčbě 5-FU.
Fáze III
Irinotekan oproti podpůrné léčbě
Irinotekan oproti 5FU
Irinotekan
Podpůrná léčba
Hodnoty p
Irinotekan
5FU
Hodnoty p
n=183
n=90
n=127
n=129
Přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě (%)
NA
NA
33,5 *
26,7
p=0,03
Přežití po 12 měsících (%)
36,2*
13,8
p=0,0001
44,8 *
32,4
p=0,0351
Medián přežití (měsíce)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8 *
8,5
p=0,0351
NA: Neuplatňuje se
*: Statisticky významný rozdíl
Ve studiích fáze II, provedených u 455 pacientů s dávkovacím režimem každé 3 týdny, bylo přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě 30 % a medián přežití byl 9 měsíců. Medián doby do progrese byl 18 týdnů.
Navíc byly provedeny nekomparativní studie fáze II, a to u 304 pacientů léčených v týdenním dávkovacím režimu v dávce 125 mg/m² podávané ve formě intravenózní infuze po dobu 90 minut po 4 po sobě jdoucí týdny, následované 2 týdny bez léčby. V těchto studiích byl medián doby do progrese 17 týdnů a medián doby přežití byl 10 měsíců. Při týdenním dávkovacím schématu u 193 pacientů se zahajovací dávkou 125 mg/m² byl v porovnání se schématem každé 3 týdny pozorován podobný bezpečnostní profil. Medián doby do nástupu první tekuté stolice byl 11 dní.
V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla sledována ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu užívalo celkem 356 pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), u nichž v nedávné době selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a kteří měli stav tělesné výkonnosti podle Karnofskyho 60, nicméně většina z nich měla stav tělesné výkonnosti podle Karnofskyho (80.
EMR 62 202-07: v této randomizované studii byla porovnávána kombinace cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: tato otevřená jednoramenná studie hodnotila kombinovanou léčbu u 138 pacientů.
Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:
Studie
N
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n (%)
95% CI
n (%)
95% CI
Medián
95% CI
Medián
95% CI
Cetuximab+irinotekan
EMR 62 202-007
218
50 (22,9)
17,5 , 29,1
121 (55,5)
48,6, 62,2
4,1
2,8, 4,3
8,6
7,6, 9,6
IMCLCP 02-9923
138
21 (15,2)
9,7, 22,3
84 (60,9)
52,2, 69,1
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
12 (10,8)
5,7, 18,1
36 (32,4)
23,9, 42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
CI = konfidenční interval
DCR = míra kontroly choroby (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilizovaná choroba po dobu nejméně 6 týdnů)
ORR = míra objektivní odpovědi na léčbu (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí)
OS = celková doba přežití
PFS = doba přežití bez progrese choroby.
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z hlediska míry objektivní odpovědi (ORR), míry kontroly choroby (DCR) a doby přežití bez progrese choroby (PFS). V randomizované studii nebyl prokázán žádný efekt na celkovou dobu přežití (poměr rizika 0,91; p=0,48).
Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Intenzita hlavních toxických reakcí vázaných na irinotekan (tj. leukopenie a průjem) je vázána k expozici (AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna významná korelace mezi hematologickou toxicitou (pokles hodnoty leukocytů a neutrofilů na minimum) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)