| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Inhibitor HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA01
Po perorálním podání je simvastatin, inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou aktivní formu beta-hydroxy kyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3hydroxy‑3methylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát; konverze je časným a rychlost určujícím krokem v biosyntéze cholesterolu.
Bylo prokázáno, že simvastatin snižuje normální i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL se tvoří z lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus LDL-snižujícího účinku simvastatinu spočívá jak ve snižování hladin VLDL-cholesterolu, tak v indukci LDL receptoru vedoucí ke snížení tvorby a zvýšení katabolizmu LDL-cholesterolu. Během léčby simvastatinem dochází i k výraznému snížení apolipoproteinu B. Mimo to simvastatin zvyšuje HDL-cholesterol a snižuje plazmatické hladiny triglyceridů. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměru celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu k HDL-cholesterolu.
Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo již přítomná ICHS
Ve studii Heart Protection Study (HPS) byla hodnocena účinnost léčby simvastatinem u 20 536 pacientů (ve věku 40-80 let) s hyperlipidémií nebo bez hyperlipidémie, kteří měli v anamnéze ischemickou chorobou srdeční, jiné okluzivní arteriální onemocnění nebo diabetes mellitus. V této studii bylo 10 267 pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 pacientů bylo léčeno placebem po průměrnou dobu 5 let. Při výchozím vyšetření mělo 6 793 pacientů (33%) hladiny LDL-cholesterolu pod 3,0 mmol/l (116 mg/dl); 5 063 pacientů (25%) mělo hladiny mezi 3,0 a 3,5 mmol/l (116 – 135 mg/dl) a u 8 680 pacientů (42%) byly hladiny vyšší než 3,5 mmol/l (135 mg/dl).
Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den významně snížila oproti placebu riziko celkové mortality (1328 [12,9%] pacientů léčených simvastatinem vs. 1507 [14,7%] pacientů na placebu; p=0,0003) díky 18% poklesu koronární mortality (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p=0,0005; absolutní snížení rizika bylo 1,2%). Pokles úmrtí na jiné než vaskulární onemocnění nebyl statisticky signifikatní. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (jako souhrnného hodnoceného parametru zahrnujícího nefatální IM nebo úmrtí na ICHS) o 27% (p<0,0001). Léčba simvastatinem vedla ke snížení nutnosti provedení koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) o 30% (p<0,0001) a revaskularizačních výkonů na tepnách dolních končetin a na jiných než koronárních tepnách o 16% (p=0,006). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod (CMP) o 25% (p<0,0001); to je přisuzováno 30% snížení ischemických CMP (p<0,0001). Ve skupině pacientů s diabetem simvastatin také snížil riziko rozvoje makroangiopatických komplikací, včetně revaskularizačních výkonů na dolních končetinách (operace nebo angioplastika), amputace dolních končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21% (p=0,0293). Relativní snížení četnosti příhod bylo srovnatelné ve všech hodnocených podskupinách pacientů včetně skupiny pacientů bez koronárního onemocnění, kteří měli cerebrovaskulární nebo periferní arteriální onemocnění, mužů i žen, pacientů ve věku do 70 let nebo starších při vstupu do studie, pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze a především pacientů s LDL-cholesterolem nižším než 3,0 mmol/l při zařazení do studie.
Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byla hodnocena účinnost léčby simvastatinem u 4 444 pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří měli výchozí hodnotu celkového cholesterolu 5,5-8,0 mmol/l (212 – 309 mg/dl). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli pacienti s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a simvastatinem v dávce 20-40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30% (absolutní snížení rizika = 3,3%). Riziko úmrtí na ICHS bylo sníženo o 42% (absolutní snížení rizika = 3,5%). Léčba simvastatinem vedla ke snížení rizika závažných koronárních příhod (úmrtí na ICHS, v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34%. Simvastatin také významně snížil riziko fatálních a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda, transitorní ischemická ataka) o 28%. Mezi skupinami pacientů nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.
Primární hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg/den, 20 mg/den, 40 mg/den a 80 mg/den bylo zaznamenáno průměrné snížení LDL-cholesterolu o 30% při podávání dávky 10 mg/den, o 38% po dávce 20 mg/den, o 41% po dávce 40 mg/den a o 47% po dávce 80 mg/den. Ve studiích provedených na pacientech s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií, kteří dostávali simvastatin v denní dávce 40 mg nebo 80 mg, byla střední hodnota snížení triglyceridů 28% při dávce 40 mg/den a 33% při dávce 80 mg/den (2% u placeba); průměrné zvýšení HDL-cholesterolu bylo 13% po dávce 40 mg/den a 16% po dávce 80 mg/den (3% u placeba).
Klinické studie na dětech a dospívajících (10 až 17 let věku)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) randomizováno do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnoty LDL‑C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL‑C >189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním pokračování si pokračování v léčbě zvolilo 144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo.
Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem.
Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 a 20 mg na 40 mg denně v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL‑C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvyšoval střední hodnoty hladin HDL‑C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.
Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)