| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory testosteron-5alfa-reduktázy.
ATC kód: G04C B02
Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy �5-alfa-reduktázy typu 1 i typu 2, jež jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na DHT.
AVODART V MONOTERAPII
Účinek na DHT/testosteron:
Účinek denních dávek přípravku Avodart spočívající ve snížení hladiny DHT je závislý na velikosti dávky a je pozorován za 1 (85% pokles) až 2 (90% pokles) týdny.
U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení sérového DHT po 1 roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení sérového testosteronu po 1 roce i po 2 letech byl 19 %.
Účinek na objem prostaty:
Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie a zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p<0,001). Po 12 měsících vedl Avodart k průměrnému zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml). Již za jeden měsíc se vyskytla také významná (p<0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty, která rovněž pokračovala až do 24. měsíce. Po 12 měsících vedl Avodart k průměrnému zmenšení objemu přechodové zóny prostaty o 17,8 % (z výchozí hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny prostaty o 7,9 % v placebové skupině (z 26,8 ml na 27,5 ml). Snížení objemu prostaty pozorované během prvních dvou let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo během dalších 2 let v otevřené rozšířené fázi studií. Zmenšení velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.
Klinické studie:
Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly přípravek Avodart v dávce 0,5 mg/den nebo placebo hodnoceny u 4325 jedinců (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ( 30 ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5 – 10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným rozšířením do 4 let a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. Do 4 let zůstalo ve studii 37% pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a 40% pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71%) z 2 340 jedinců v otevřené rozšířené fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby. Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické asociace (American Urological Association Symptom Index, zkratkou AUA-SI), maximální proud moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.
AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající Avodart byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.
Qmax (maximální proud moči):
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou ( 15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající Avodart o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou přípravku Avodart byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu moči pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.
Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině přípravku Avodart 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacienti musí být léčeni po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 30–73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.
Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině 4,1 %, ve skupině přípravku Avodart 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 33–109), aby se předešlo jedné chirurgické intervenci.
Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně studován, inhibitory 5-alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů s mužskou androgenní alopecií.
Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoroční studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoroční aplikace dutasteridu byly v porovnání s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5 – 5/6 MCIU/ml), hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci štítné žlázy.
Mammární neoplazie
Ve dvouletých klinických studiích skýtajících 3374 pacientoroků expozice dutasteridu, a v době registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy karcinomu mammy u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo. Ve 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 pacientoroků expozice dutasteridu a 5 027 pacientoroků expozice kombinaci dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný případ karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.
V současné době není zřejmé, zda mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu existuje kauzální souvislost.
Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 36 % a 18 % v dutasteridové skupině po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná percentuální změna celkového počtu spermií v dutasteridové skupině o 23% nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kriteria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva jednotlivci v dutasteridové skupině měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24 týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení fertility u mužů nelze vyloučit.
AVODART V KOMBINACI S ALFA-BLOKÁTOREM TAMSULOSINEM
V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie CombAT) byly hodnoceny přípravek Avodart v dávce 0,5 mg/den (n=1623), tamsulosin v dávce 0,4 mg/den (n=1611) nebo kombinace přípravku Avodart 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1610) u mužských jedinců se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5 – 10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo alfa-blokátorem. Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti Avodartu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti Avodartu i tamsulosinu od 6. měsíce.
Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p<0,001 [95% CI 54,7% až 74,1%]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2% ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9% při léčbě tamsulosinem (p<0,001). Ve srovnání s monoterapií přípravkem Avodart snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% až 41,7%]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla 4,2% při kombinované léčbě a 5,2% při léčbě přípravkem Avodart.
Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese (definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o (4 body, nežádoucí účinky související s BHP, ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:
Parametr
Časový úsek
Kombinace
Avodart
Tamsulosin
ARM nebo chirurgický zákrok v důsledku BHP (%)
Incidence ve 48 měsících
4,2
5,2
11,9a
Klinická progrese (%)*
48. měsíc
12,6
17,8b
21,5a
IPSS (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16.4]
-3,8a
Qmax (ml/s)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Objem prostaty (ml)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze vstupní hodnoty)
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6a
Objem tranzitorní zóny prostaty (ml) #
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze vstupní hodnoty)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
BPH Impact Index (BII) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka 8 (zdravotní stav související s BHP) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné změny.
*Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ( 4 body, ARM související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
#Hodnocené ve vybraných centrech (13% randomizovaných pacientů)
a. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci
b. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s přípravkem Avodart ve 48. měsíci
Srdeční selhání:
Ve 4leté studii hodnotící přípravek Avodart v kombinaci s tamsulosinem u 4844 mužů s BHP (studie CombAT) byla incidence souhrnného parametru srdeční selhání ve skupině s kombinovanou léčbou (14/1610; 0,9%) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: Avodart (4/1623; 0,2%) a tamsulosin (10/1611; 0,6%).
V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících přípravek Avodart v dávce 0,5 mg jednou denně (30/4105; 0,7%) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4126; 0,4%). Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících přípravek Avodart společně s alfa-blokátorem (12/1152; 1,0%) ve srovnání se subjekty užívajícími přípravek Avodart bez alfa-blokátoru (18/2953; 0,6%), placebo s alfa-blokátorem (1/1399, <0,1%), nebo placebo bez alfa-blokátoru (15/2727; 0,6%) (viz bod 4.4).
KARCINOM PROSTATY A HIGH-GRADE TUMORY
Ve čtyřletém srovnání placeba a přípravku Avodart u 8231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6706 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70%).
Ve skupině s přípravkem Avodart (n=29; 0,9%) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6%) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené přípravkem Avodart (n=17; 0,5%) a ve skupině s placebem (n=18; 0,5%). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené přípravkem Avodart (n=12; 0,5%) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1; <0,1%) (p=0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu přípravku Avodart na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10 bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s přípravkem Avodart (0,5% v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1% vs. 0,5%) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p=0,81).
Ve 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5%) u přípravku Avodart, (n=11; 0,7%) u tamsulosinu a (n=5; 0,3%) při kombinované léčbě.
Vztah mezi přípravkem Avodart a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)